Veyvondi Trockensubstanz 650 Ie C Solv Set

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vonicogum alfa

Hilfsstoffe

trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

VEYVONDI liegt als steriles, lyophilisiertes Pulver in den folgenden nominellen Dosierungsstärken vor:

• mit nominell 650 internationalen Einheiten (I.E.) vonicog alfa (Von-Willebrand-Faktor VWF) pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution mit 5 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält VEYVONDI ca. 130 I.E./ml rekombinanten humanen Von-Willebrand-Faktor (rVWF).

• mit nominell 1.300 I.E. vonicog alfa (Von-Willebrand-Faktor VWF) pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution mit 10 ml sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke enthält VEYVONDI ca. 130 I.E./ml rekombinanten humanen Von-Willebrand-Faktor (rVWF).

Die Aktivität (I.E.) des VWF wird anhand der Ristocetin-Cofaktor-Aktivität (VWF: RCo), verglichen mit dem Internationalen Standard für Von-Willebrand-Faktor-Konzentrat (WHO), angegeben.

Das Arzneimittel enthält nur Spuren des humanen Gerinnungsfaktors VIII (≤0.01 I.E. FVIII/I.E. VWF: RCo) laut dem chromogenen Assay für Faktor VIII (FVIII) gemäss Europäischem Arzneibuch.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Blutungen oder operationsbedingten Blutungen bei der von-Willebrand-Krankheit, wenn eine alleinige Therapie mit Desmopressin (DDAVP) unwirksam oder kontraindiziert ist.

VEYVONDI darf nicht zur Behandlung von Hämophilie A angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Behandlung der Von-Willebrand-Krankheit sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hämostasestörungen überwacht werden. Der behandelnde Arzt entscheidet für jeden individuellen Patienten mit VWK, ob eine Verabreichung des Produkts zu Hause möglich ist und er stellt auch ein angemessenes Training sicher. Das Verständnis des Patienten oder Betreuers und die Einhaltung des Trainingsinhalts sollten in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.

Dosierung und Häufigkeit müssen individuell in Abhängigkeit von der klinischen Beurteilung und basierend auf dem Gewicht des Patienten, Art und Schweregrad der Blutungsepisoden/ operativen Intervention sowie basierend auf dem Monitoring der geeigneten klinischen und Labormessungen festgelegt werden.

In der Regel erhöht 1 I.E./kg (VWF:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) die Plasmaspiegel von VWF:RCo um 0.02 I.E./ml (2%).

Die Hämostase ist erst dann gewährleistet, wenn die Gerinnungsaktivität des Faktors VIII (FVIII:C) mindestens 0.4 I.E./ml beträgt (≥40% der normalen Aktivität). Je nach FVIII:C-Baseline-Spiegel des Patienten erhöht eine einzelne Infusion rVWF bei der Mehrheit der Patienten die endogene FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40% und diese Aktivität wird bis zu 72 Stunden nach der Infusion aufrechterhalten. Dosierung und Dauer der Behandlung sind vom klinischen Status des Patienten, der Art und Schwere der Blutung und von den VWF:RCo- und FVIII:C-Spiegeln abhängig. Wenn der FVIII:C-Baseline-Plasmaspiegel des Patienten <40% beträgt oder unbekannt ist sowie in allen Situationen in welchen eine rasche Korrektur der Hämostase erreicht werden soll (wie zum Beispiel bei der Behandlung akuter Hämorrhagien, schwerer Verletzungen oder Notfalloperationen), ist mit der ersten Infusion von Von-Willebrand-Faktor die Verabreichung eines  rekombinanten Faktor-VIII-Arzneimittels  erforderlich, um einen hämostatischen Plasmaspiegel von FVIII:C zu erreichen. Sollte jedoch ein sofortiger Anstieg von FVIII:C nicht erforderlich sein oder der FVIII:C-Baseline-Spiegel ist ausreichend zur Erzielung der Hämostase, kann der Arzt entscheiden, die erste Infusion von VEYVONDI auch ohne rFVIII zu verabreichen.

Um den übermässigen Anstieg des FVIII-Spiegels zu vermeiden, wird bei schweren Blutungsereignissen oder grösseren Eingriffen mit wiederholten, häufigen Infusionen dessen Überwachung empfohlen, um entscheiden zu können, ob weitere Infusionen von rFVIII erforderlich sind.

Behandlung von Blutungsepisoden:

– Behandlungsbeginn:

Die erste Dosis VEYVONDI sollte 40 bis 80 I.E. pro kg Körpergewicht betragen. Substitutionsniveaus von VWF:RCo >0.6 I.E./ml (60%) und FVIII:C >0.4 I.E./ml (40%) sollten erreicht werden. Dosierungsrichtlinien für die Behandlung leichter und schwerer Blutungen finden Sie in Tabelle 1.

Um die Faktor VIII-Werte zu erhöhen ist nur rekombinanter FVIII und nicht aus Plasma hergestellter FVIII zu verabreichen. Verabreichen Sie die vollständige Dosis VEYVONDI und innerhalb von 10 Minuten danach den rFVIII.

Sollte jedoch ein sofortiger Anstieg von FVIII:C nicht erforderlich sein oder der FVIII:C-Baseline-Spiegel ist ausreichend zur Erzielung der Hämostase, kann der Arzt entscheiden, die erste Infusion mit VEYVONDI ohne gleichzeitige Anwendung von rFVIII zu verabreichen.

– Dosisberechnung:

VEYVONDI-Dosis [I.E.] = Dosis in [I.E./kg] x Körpergewicht [kg]

– Nachfolgende Infusionen:

Folgedosen von 40 I.E./kg bis 60 I.E./kg VEYVONDI als Infusion alle 8 bis 24 Stunden gemäss den Dosisbereichen in Tabelle 1 verabreichen. Folgedosen sind solange zu verabreichen wie klinisch erforderlich. Bei schweren Blutungen sollten Talspiegel von VWF:RCo von über 50% so lange wie notwendig erachtet aufrechterhalten werden.

Erfahrungen aus klinischen Studien haben gezeigt, dass nach Substitution von VWF die endogenen FVIII-Spiegel normal oder nahe normal bleiben, solange VEYVONDI weiter verabreicht wird.

^a Wenn rFVIII auch verabreicht wird, muss die Rekonstitution und Anwendung gemäss dessen Packungsbeilage erfolgen.

^b Eine Blutung kann dann als schwer gelten, wenn eine Erythrozytentransfusion entweder erforderlich oder potenziell indiziert ist oder bei Blutungen an anatomisch kritischen Stellen (z.B. intrakranielle oder gastrointestinale Blutung).

Prävention von Blutungen/Hämorrhagien und Behandlung bei operativen Eingriffen:

Zur Prävention exzessiver Blutungen sollten die FVIII:C-Werte  innerhalb von 3 Stunden vor Einleitung aller operativen Eingriffe festgestellt werden. Die empfohlenen Zielwerte betragen mindestens 0.4 I.E./ml für kleine und orale Eingriffe und mindestens 0.6 I.E./ml für grosse Eingriffe.

Um endogene FVIII-Werte auf den Zielwert (0.4 I.E./ml für kleine Eingriffe und 0.8 I.E./ml für grosse Eingriffe) anzuheben, kann 12–24 Stunden vor Einleitung eines Eingriffs eine Dosis von 40–60 I.E./kg VEYVONDI verabreicht werden.

Wenn die Werte dem empfohlenen Zielwert entsprechen, sollte innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff eine alleinige Dosis VEYVONDI verabreicht werden. Wenn die FVIII:C-Werte nicht den empfohlenen Zielwerten entsprechen, VEYVONDI zusätzlich zu rFVIII verabreichen, um VWF:RCo und FVIII:C zu erhöhen. Zielwerte, die für FVIII:C empfohlen werden, finden Sie in (Tabelle 2).

Nach Einleitung des operativen Eingriffs sollten die VWF:RCo- und FVIII:C-Plasmaspiegel überwacht werden und das inter- und postoperative Substitutionsschema ist gemäss den PK-Ergebnissen, der Intensität und Dauer des hämostatischen Erfordernisses und dem Therapiestandard der Einrichtung individuell anzupassen. Allgemein sollten die Verabreichungsabstände der VEYVONDI-Dosen zwischen zweimal täglich und alle 48 Stunden liegen. Behandlungsempfehlungen für die nachfolgenden Erhaltungsdosen entnehmen Sie bitte Tabelle 3.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von VEYVONDI bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Anwendung

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise zur Handhabung».

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte so langsam gewählt werden, dass sie für den Patienten angenehm ist, bis höchstens 4 ml/min. Der Patient sollte auf eventuell auftretende Sofortreaktionen beobachtet werden. Falls eine Reaktion wie zum Beispiel Tachykardie auftritt, welche mit der Verabreichung des Produkts zusammenhängen könnte, sollte die Infusionsrate verlangsamt oder die Infusion abgebrochen werden, abhängig vom klinischen Zustand des Patienten. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bekannte allergische Reaktion gegen Maus- oder Hamsterproteine.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei akut blutenden Patienten wird als First-Line-Behandlung und abhängig von der FVIII-Aktivität (siehe «Dosierung/Anwendung») die gleichzeitige Verabreichung von VEYVONDI und eines Arzneimittels mit FVIII empfohlen.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Anaphylaxie) aufgetreten. Patienten und/oder ihre Pflegepersonen sollten entsprechend aufgeklärt werden, um die ersten Anzeichen von Übersensibilitätsreaktionen zu erkennen. U. a. sind Tachykardie, generalisierte Urtikaria, Engegefühl in der Brust, Giemen und/oder akute Atemnot, Hypotonie, Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Parästhesie, Pruritus und Unruhe möglich, die zu einem anaphylaktischen Schock progredieren können. Im Falle eines Schocks ist eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchzuführen.

Die Patienten sollten während der Infusionsdauer engmaschig überwacht und sorgfältig auf eventuell auftretende Symptome beobachtet werden. Falls Anzeichen und Symptome einer schweren allergischen Reaktion auftreten ist die Verabreichung von VEYVONDI sofort  abzubrechen und unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.

Adäquate medizinische Versorgung und Ausstattung sollte zur sofortigen Anwendung bei einer potenziellen anaphylaktischen Reaktion verfügbar sein.

VEYVONDI enthält Spuren von Maus-Immunglobulin G (MuIgG) und Hamsterproteinen (in Mengen von höchstens 2 ng/I.E. VEYVONDI). Mit diesem Arzneimittel behandelte Patienten können Übersensibilitätsreaktionen gegen diese nicht humanen Säugetierproteine entwickeln. VEYVONDI enthält Spuren des rekombinaten Gerinnungsfaktors VIII welcher keine klinisch relevante Wirkung in Patienten aufweist.

Embolie und Thrombose

Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren für Thrombose einschliesslich geringer ADAMTS-13-Aktivität. Patienten mit einem Risiko sollten daher auf erste Anzeichen von Thrombose überwacht werden und Prophylaxemassnahmen gegen Thromboembolie gemäss den aktuellen Empfehlungen und Therapiestandards sollten eingeleitet werden. FVIII Produkte mit VWF enthalten unterschiedliche Mengen VWF und diese Menge variiert vom einen zum anderen Produkt. Darum sollte jedes FVIII-Produkt, welches mit VEYVONDI verabreicht wird ein reines rekombinantes FVIII-Produkt sein, nicht ein Kombinationsprodukt welches schwierig zu kontrollierende Mengen an VWF enthält.

Bei Patienten, die häufig Infusionen von VEYVONDI zusammen mit rekombinantem Faktor VIII benötigen, sollten die Plasmaspiegel der FVIII:C-Aktivität überwacht werden, um überhöhte FVIII:C-Plasmaspiegel zu vermeiden, welche  das Risiko thromboembolischer Komplikationen erhöhen können.

Neutralisierende Antikörper (Inhibitoren)

Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit (VWK), insbesondere vom Typ 3, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn die erwarteten VWF-Aktivitäten (VWF:RCo) im Plasma nicht erreicht werden oder wenn die Blutung bei Anwendung einer angemessenen Dosis nicht sistiert, sollte ein geeigneter Test auf das Vorhandensein eines Inhibitors des Von-Willebrand-Faktors durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Anti-VWF-Antikörperwerten ist die Therapie mit Von-Willebrand-Faktor möglicherweise nicht wirksam und es müssen andere therapeutische Optionen erwogen werden.

Überlegungen hinsichtlich der Hilfsstoffe

VEYVONDI enthält 15 mM tri-Natriumcitrat-Dihydrat, mit 1.03 mg Natrium pro ml nach Rekonstitution. Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Es sind keine Wechselwirkungen von Arzneimitteln, die den Von-Willebrand-Faktor vom Menschen enthalten, mit anderen Arzneimitteln bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Mit VEYVONDI wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktion durchgeführt. Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von VEYVONDI bei Schwangeren vor.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob VEYVONDI in die Muttermilch übergeht. VEYVONDI darf bei Schwangeren und Stillenden mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel nur angewendet werden, wenn es unbedingt indiziert ist. Angehörige von Gesundheitsberufen sollten die potenziellen Risiken abwägen und rVWF nur bei Bedarf verschreiben.

Fertilität

Die Auswirkungen von rVWF auf die Fertilität wurden nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

VEYVONDI hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in dieser Rubrik beschriebenen unerwünschen Wirkungen basieren auf der Analyse gepoolter Sicherheits-Daten aus klinischen Studien (070701, 071001 und 071101) bei Patienten mit VWK. Die Studienteilnehmer erhielten entweder rVWF alleine oder rVWF:rFVIII.

Es besteht die Möglichkeit von Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z.B. Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Rhinokunjunktivitis, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen), die in manchen Fällen zur schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) progredieren können.

Patienten mit Von-Willebrand-Krankheit, insbesondere vom Typ 3, können in sehr seltenen Fällen neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen Von-Willebrand-Faktor entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, kann sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort manifestieren. Solche Antikörper können in engem Zusammenhang mit Überempfindlichkeitsreaktionen oder anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deshalb sollten Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion oder eine anaphylaktische Reaktion auftritt, auf das Vorhandensein von Inhibitoren untersucht werden.

In allen solchen Fällen wird empfohlen, ein Hämophiliezentrum aufzusuchen.

Thrombogenität

Es besteht ein Risiko des Auftretens thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder blutchemischen Risikofaktoren inklusive geringer ADAMTS-13 Aktivität.

Immunogenität

Die Immunogenität von VEYVONDI wurde in klinischen Studien anhand der Entwicklung neutralisierender Antikörper gegen VWF und FVIII sowie von Bindungsantikörpern gegen VWF, Furin, Protein aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) und Maus-IgG untersucht. Es wurden keine neutralisierende Antikörper gegen VWF oder FVIII beobachtet. Einer von 80 Patienten, die VEYVONDI in den klinischen Studien peri-operativ verabreicht bekamen, entwickelte behandlungsbedingte Bindungsantikörper gegen VWF nach einer Operation während welcher der Patient auch Erythroztenkonzentrat intra-operativ erhalten hatte. Bindungsantikörper gegen potenzielle Verunreinigungen wie rFurin, CHO-Protein oder Maus-IgG wurden nach Behandlung mit VEYVONDI nicht beobachtet.

Die Detektion von Antikörperbildung ist stark von der Sensitivität und Spezifität des Assay abhängig. Ferner kann die in einem Assay beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) durch verschiedene Faktoren wie Assay-Methodologie, Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, Begleitmedikation und die Grundkrankheit beeinflusst werden.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden in einer prospektiven, multizentrischen, kontrollierten, randomisierten Phase-1-Dosis-Eskalations-Studie 070701 identifiziert, in der PK, Sicherheit und Verträglichkeit bei schwerer VWK untersucht wurden, sowie in einer prospektiven, multizentrischen, teilweise randomisierten klinischen Phase-3-Studie zur Bewertung von PK, Sicherheit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungsepisoden bei schwerer VWK und in einer chirurgischen Phase-3-Studie.

Die nachstehend aufgeführten Begriffe unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurden vom Unternehmen dahingehend bewertet, dass eine plausible kausale Beziehung zur Studienmedikation besteht. Beachten Sie, dass die angegebene Häufigkeit auf Grundlage aller unerwünschten Ereignisse berechnet wurde, einschliesslich sowohl der abhängigen als auch der unabhängigen.

Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%),  nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Vertigo, Geschmacksstörung, Tremor

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Gefässerkrankungen

Häufig: Tiefe Venethrombose, Hitzewallung, Hypertonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Erbrechen, Übelkeit

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus generalisiert

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Brustkorbbeschwerden, Parästhesie an der Infusionsstelle

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Herzfrequenz, Elektrokardiogramm Umkehrung der T-Welle

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

In den klinischen Studien wurde ein Fall von tiefer Venethrombose berichtet bei einem Teilnehmer in der chirurgischen Studie, welcher sich einer Hüftgelenkersatz-Operation unterzogen hatte sowie mit Adipositas in der Vorgeschichte.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Wirkungen von Dosierungen von VEYVONDI, die über den empfohlenen Dosierungen liegen, wurden nicht beschrieben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD10

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika: Blutgerinnungsfaktor Von-Willebrand-Faktor.

VEYVONDI verhält sich auf dieselbe Weise wie endogener Von-Willebrand-Faktor.

VEYVONDI ist ein gereinigter, rekombinanter humaner Von-Willebrand-Faktor (rVWF), der in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) exprimiert wird. Die Zellkultivierung, Aufreinigung und Endproduktion von VEYVONDI erfolgt ohne Hinzufügung exogener Rohmaterialien menschlichen oder tierischen Ursprungs. Die einzigen im Endprodukt enthaltenen Proteine ausser rVWF sind Spuren von Maus-Immunglobulin (IgG, aus der Reinigung durch Immunaffinität), Protein der Wirtszelle (d.h. CHO), rFurin (aus der Weiterverarbeitung von rVWF) sowie von rekombinantem Faktor VIII (rFVIII).

Nach Reduktion der Disulfidbindungen in der elektrophoretischen Analyse stellt sich VEYVONDI als eine einzelne dominante Bande mit einer scheinbaren Molekülmasse von ca. 260 kDa dar. In Agarosegel-Elektrophorese mit niedriger Auflösung zeigt VEYVONDI eine charakteristische Bandenleiter, auch als Multimere bezeichnet. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen.

Von-Willebrand-Faktor ist ein grosses, multimeres Glykoprotein, das natürlich im Blutplasma vorkommt und in Form ultragrosser Multimere in den Alpha-Granula der Thrombozyten und in intrazellulären Organellen namens Weibel-Palade-Körperchen gespeichert wird, von wo es in das Blut abgegeben wird. Nach der Abgabe des VWF in die Blutzirkulation und bei Kontakt mit ADAMTS13 (einem proteolytischen Enzym im Blut) wird dieser in kleinere Einheiten gespalten, die mittels SDS-Agarose-Gelen als Multimerbanden nachgewiesen werden können, wobei diese den verschiedenen im Blut zirkulierenden VWF-Arten entsprechen. Die Multimere des VWF haben eine Molekülmasse zwischen 500 und >20.000 kDa. VWF ist das Trägermolekül für FVIII, einem essentiellen Kofaktor sekundärer Hämostase, der zu Fibringerinnselbildung führt und bei vaskulären Verletzungen die Adhäsion der Thrombozyten am Subendothel ermöglicht.

Wirkungsmechanismus

Mit der Verabreichung von VEYVONDI können Hämostaseanomalien bei Patienten mit Von-Willebrand-Faktor-Mangel (Von-Willebrand-Jürgens-Syndrom) auf zwei Ebenen ausgeglichen werden:

• VEYVONDI stellt die Adhäsion von Thrombozyten an die subendotheliale Matrix von Gefässen wieder her, indem es sich am Ort eines Gefässschadens sowohl an z.B. die Kollagene dieser Matrix als auch an die Membran der Thrombozyten bindet. Dadurch gewährleistet es die primäre Hämostase, was sich anhand einer kürzeren Blutungszeit nachweisen lässt. Diese Wirkung tritt unmittelbar ein und hängt bekanntermassen zum grossen Teil vom Polymerisationsgrad des Proteins ab.

• VEYVONDI korrigiert mit einiger Zeitverzögerung den mit VWF-Mangel verbundenen Faktor-VIII-Mangel. Bei intravenöser Verabreichung bindet sich VEYVONDI an den endogenen Faktor VIII (der im Körper des Patienten normal produziert wird) und verhindert durch dessen Stabilisierung einen raschen Abbau. Dadurch ergibt sich als sekundäre Wirkung bei Verabreichung von VEYVONDI eine Rückkehr zu einer normalen FVIII:C-Aktivität. Nach der ersten Infusion steigt die FVIII:C-Aktivität innerhalb von 6 Stunden auf über 40% und erreicht abhängig vom FVIII:C-Baseline-Spiegel innerhalb von 24 Stunden bei der Mehrheit der Patienten den höchsten Wert.

Die adhäsive Aktivität des VWF ist von der Grösse seiner Multimere abhängig, wobei ultragrosse Multimere in der Adhäsionsvermittlung zwischen Kollagen und Thrombozytenrezeptoren am wirksamsten sind. VEYVONDI ist ein rVWF, der ausser den auch im Plasma vorkommenden Multimeren noch ultragrosse Multimere enthält, weil er im Herstellungsprozess nicht der Proteolyse durch ADAMTS13 ausgesetzt ist.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die klinischen Sicherheits-, Wirksamkeits- und PK-Daten wurden in 3 abgeschlossenen Studien (070701, 071001 und 071101) mit Patienten mit VWK ausgewertet. Insgesamt wurden 92 einzelne Patienten (80 einzelne Patienten mit VWK) in den Studien 070701, 071001 und 071101 in der klinischen Entwicklungsphase mit VEYVONDI behandelt.

Studie 070701 (Phase 1 VWK)

Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte, einfach verblindete, prospektive, 3-stufige Dosis-Eskalations-Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und PK von rVWF:rFVIII bei Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit schwerer VWK.

Die in dieser Phase-1-Studie gewonnenen Daten weisen darauf hin, dass rVWF: rFVIII bis zur höchsten untersuchten Dosis von 50 I.E. VWF: RCo/kg bei Erwachsenen mit schwerer VWK gut verträglich und sicher ist.

Studie mit Bedarfsbehandlung (Studie 071001)

Eine multizentrische, teil-randomisierte, klinische Phase-3-Studie zur Bewertung der PK, Sicherheit und Wirksamkeit von rVWF:rFVIII und rVWF in der Behandlung von Blutungsepisoden bei erwachsenen Patienten mit schwerer Typ-3- und schwerer Nicht-Typ-3-VWK. Die Studie bestand aus 2 Teilen, Teil A bestand aus alleinigen PK-Bewertungen (Arm 2: nur PK50 [ohne Behandlung von Blutungsepisoden]), oder PK-Bewertungen (Arm 1: PK50 und Arm 3: PK80) sowie Bedarfsbehandlungszeiträume von 6 Monaten für Blutungsepisoden, oder Arm 4: Bedarfsbehandlung nur für Blutungsepisoden.

Bei 22/37 Patienten, die VEYVONDI erhielten, wurden insgesamt 193 Blutungsepisoden berichtet, und die hämostatischen Wirksamkeitsdaten sind für 192 Blutungsepisoden verfügbar (1 Blutungsepisode bei 1 Patienten wurde ausgeschlossen, da der Patient für die dritte Infusion ein anderes Produkt erhielt (aus Plasma hergestellter VWF), die Analyse wurde daher für 192 Blutungsepisoden ausgeführt).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Anzahl der Patienten, bei denen sich der Behandlungserfolg in Form einer Kontrolle der Blutung einstellte. Der Behandlungserfolg war definiert als mittlerer Punktwert der Wirksamkeitseinstufung von weniger als 2.5 für alle Blutungsepisoden bei dem jeweiligen, während des Studienzeitraums mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten. Die Wirksamkeitseinstufung erfolgte anhand einer vorbestimmten 4-Punkte-Bewertungsskala, wobei die Anzahl der für die Behandlung der Blutungsepisoden benötigten Infusionen gemäss prospektiver Schätzung durch den Prüfarzt mit der tatsächlich verabreichten Anzahl Infusionen verglichen wurde.

Sekundäre Wirksamkeitsmesswerte waren die Anzahl der behandelten Blutungsepisoden mit einer Wirksamkeitseinstufung von «hervorragend» oder „gut“, die Anzahl der Infusionen und die Anzahl der Einheiten von VEYVONDI (verabreicht mit oder ohne ADVATE) pro Blutungsepisode.

Die primären Wirksamkeitsabschätzungen des Behandlungserfolgs bei Blutungen erfolgten prospektiv und schlossen GI-Blutungen aus. In die primäre Ergebnisabschätzung wurden achtzehn Patienten einbezogen, nachdem 2 Patienten mit ausschliesslich GI-Blutungen (und keinen anderen Blutungen, die VEYVONDI erforderten) ausgeschlossen wurden, sowie 2 Patienten, bei denen die Anzahl der Infusionen zur Kontrolle einer Blutung retrospektiv geschätzt wurde. Die Rate der Patienten (n = 18) mit Behandlungserfolg betrug 100% (95%-KI 81.5 bis 100).

Sensitivitätsanalysen des Behandlungserfolgs bei Blutungsepisoden einschliesslich GI-Blutungen und solcher Blutungsepisoden, für die der Prüfarzt retrospektiv die Anzahl der erforderlichen Infusionen einschätzen musste (n = 22, davon 17 bei VWK Typ 3, 4 bei VWK Typ 2A und 1 bei VWK Typ 2N) bestätigten die primäre Analyse und ergaben eine Behandlungserfolgsrate von 100% bei jedem Szenario.

Alle mit VEYVONDI und ADVATE oder nur mit VEYVONDI behandelten Blutungsepisoden sistierten mit einer Wirksamkeitseinstufung von «hervorragend» (96.9%) oder «gut» (3.1%). Die Kontrolle von Blutungsepisoden war bei allen Blutungsschweregraden gleich gut.

Tabelle 4 enthält einen Überblick über die hämostatische Wirksamkeit mit Schweregrad der Blutung und Anzahl der für die Behandlung einer Blutungsepisode benötigten Infusionen.

^a Ein Patient erhielt aus Plasma hergestellten VWF als 3. Infusion bei einer Blutungsepisode und wurde daher aus der Gesamtzahl (193) der Blutungsepisoden in Tabelle 4 ausgeschlossen.

Die mediane pro Blutungsepisoden (n=174) verabreichte kumulative Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE betrug 48.2 I.E./kg (90%-KI 43.9 bis 50.2 I.E/kg). Die mediane pro Blutungsepisode (n=166) verabreichte tatsächliche Dosis VEYVONDI mit ADVATE betrug 46.5 (90%-KI, 43.3 bis 48.2) I.E./kg bzw. 33.6 (90%-KI, 32.4 bis 36.8) I.E./kg. Die mediane pro Blutungsepisode (n=30) verabreichte tatsächliche Dosis von VEYVONDI allein betrug 52.8 I.E./kg (90%-KI 52.6 bis 55.7) I.E/kg.

Aufgeschlüsselt nach Schweregrad der Blutungen betrug die mediane kumulative Dosis VEYVONDI für die Behandlung einer Blutungsepisode 43.3 (Bereich 25.2 bis 158.2) I.E./kg bei leichten (n = 122), 52.7 (Bereich 23.8 bis 184.9) I.E./kg bei mittleren (n = 61) und 100.0 (Bereich 57.5 bis 135.0) I.E./kg bei schweren Blutungen (n = 7).

In Tabelle 5 sind Daten über die Anzahl der Infusionen und die Wirksamkeitseinstufungen nach Ort der Blutungsepisoden zusammengefasst.

Chirurgische Studie (Studie 071101)

Die hämostatische Wirksamkeit von VEYVONDI wurde in einer prospektiven, multizentrischen Phase-3-Studie zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit von VEYVONDI mit oder ohne ADVATE bei geplanten operativen Eingriffen an Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit diagnostizierter schwerer Von-Willebrand-Krankheit untersucht. Es wurden insgesamt 24 Patienten aufgenommen (unterzeichnete Einwilligungserklärung) und gescreent, 15 wurden mit VEYVONDI behandelt, 15 haben die Studie abgeschlossen. Es wurden mindestens 15 Patienten mit schwerer VWK aufgenommen, von denen mindestens 10 einen grösseren operativen Eingriff haben sollten.

Bei 11 Patienten wurde eine PK-Untersuchung vorgenommen, wobei 50 ± 5 I.E./kg rVWF:RCo mit einer Infusionsgeschwindigkeit von bis zu 4 ml/min infundiert wurden. Wie erwartet, wurden nach der Infusion Anstiege der Konzentration von VWF:RCo, VWF:Ac, VWF:Ag, VWF:CB und FVIII:C beobachtet. Ergebnisse für jeden VWF:RCo PK-Parameter sind in der nachstehenden Tabelle 6 zusammengefasst.

12–24 Stunden vor dem operativen Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis von 40–60 I.E./kg rVWF:RCo. Innerhalb von 3 Stunden nach dem Eingriff wurden die FVIII: C-Werte mit einem Ziel von 30 I.E./dl für kleine und orale Eingriffe und 60 I.E./dl für grosse Eingriffe beurteilt. Innerhalb 1 Stunde vor dem Eingriff erhielten die Patienten eine Dosis VEYVONDI mit oder ohne ADVATE (abhängig von den FVIII:C-Zielwerten der 3-Stunden-Beurteilung). Die Anfangsdosis und Folgedosen wurden anhand der IR und T1/2 von VWF und FVIII des jeweiligen Patienten ermittelt, sofern bekannt.

Der primäre Ergebnismesswert war die Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit durch den Prüfarzt (Hämophiliespezialist) 24 Stunden nach der letzten perioperativen Infusion von VEYVONDI oder bei Abschluss des Besuchs an Tag 14, je nachdem, was früher war. Zusammengefasst wurde er als Prozentsatz der Patienten in jeder Wirksamkeitskategorie („hervorragend“, „gut“, «mässig» und «keine»). Punktschätzungen und die entsprechenden zweiseitigen exakten 90%-Konfidenzintervalle (KI) wurden für den Anteil der Patienten mit einer Gesamteinschätzung der hämostatischen Wirksamkeit ermittelt. Für alle 15 mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) bei geplanten grösseren (10), kleineren (4) und oralchirurgischen (1) operativen Eingriffen behandelten Patienten ergab sich eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von «hervorragend» oder «gut». In der vorliegenden Studie hatten die meisten (73.3%) Patienten eine «hervorragende» Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit. Von diesen unterzogen sich 7 Patienten einem grösseren und 4 Patienten einem kleineren Eingriff. Bei den anderen 26.7% der Patienten war die Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit «gut». Davon hatten 3 Patienten einen grösseren und 1 Patient einen oralchirurgischen Eingriff. Alle 8 Patienten mit VWK Typ 3, also dem Subtyp, der als absoluter VWF-Mangel klassifiziert wird, erreichten eine Gesamteinstufung der hämostatischen Wirksamkeit von «hervorragend» (87.5%) oder „gut” (12.5%).

Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde ebenfalls bei allen 15 behandelten Patienten als «hervorragend» oder «gut» eingestuft. Bei den meisten (86.7%) Patienten war die interoperative Einstufung der hämostatischen Wirksamkeit «hervorragend». Von diesen unterzogen sich 8 Patienten einem grösseren, 4 Patienten einem kleineren und 1 Patient einem oralchirurgischen Eingriff. Zwei (13.3%) Patienten mit einem grösseren operativen Eingriff zeigten eine als «gut» eingestufte interoperative hämostatische Wirksamkeit. Die interoperative hämostatische Wirksamkeit wurde bei allen Patienten mit VWK Typ 3 als «hervorragend» oder «gut» eingestuft – «hervorragend» bei 7 (87.5%) Patienten und «gut» bei 1 (12.5%) Patienten. Nur 1 Patient erhielt eine intraoperative Dosis VEYVONDI (18.1 I.E./kg) und ADVATE (8.1 I.E./kg).

Bei mit VEYVONDI (mit oder ohne ADVATE) behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 23.5 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 3) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).

Bei mit VEYVONDI allein behandelten Patienten betrug die mediane tägliche postoperative, gewichtsbereinigte Dosis VEYVONDI 35.4 I.E./kg am postoperativen 1. Tag (n = 2) und verringerte sich auf 23.7 I.E./kg am postoperativen 7. Tag (n = 4) und 16.3 I.E./kg am postoperativen 15. Tag (n = 1).

Tabelle 7 fasst die für die VEYVONDI-Behandlung erfassten Daten nach Eingriffstyp zusammen.

In dieser Studie war bei 1 Patienten mit VWK Typ 3 der Test auf Bindungsantikörper gegen VWF vom 7. postoperativen Tag bis zum Studienende positiv, nachdem er interoperativ bei einem totalen Knieersatz eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat erhalten hatte. Kein Patient entwickelte neutralisierende Antikörper gegen FVIII oder Bindungsantikörper gegen CHO, Furin oder murines IgG. Während der Studie traten zwei thrombotische Ereignisse an einem Patienten auf, die als wahrscheinlich nicht mit VEYVONDI zusammenhängend und nicht mit ADVATE oder den Studienverfahren zusammenhängend betrachtet wurden. Die thrombotischen behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) dieses Patienten wurden als Folge des Eingriffs für vollständigen Hüftersatz, der während der Studie am Patienten vorgenommen wurde, sowie als Folge der fortbestehenden Adipositas des Patienten angesehen. Von einem ursächlichen Zusammenhang mit dem Studienmedikament wurde nicht ausgegangen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von VEYVONDI wurde in drei klinischen Studien durch Beurteilung der Plasmaspiegel für VWF:RCo, Von-Willebrand-Faktor-Antigen (VWF:Ag) und Von-Willebrand-Kollagenbindungsaktivität (VWF:CB) ermittelt. In allen drei Studien wurden nicht blutende Patienten untersucht. Sechs Stunden nach einer einzelnen Infusion mit VEYVONDI wurde ein nachhaltiger Anstieg der FVIII:C beobachtet.

Die nachstehende Tabelle 8 fasst die PK von VEYVONDI nach 50 I.E./kg (PK50) oder 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80) Infusionen zusammen. Die mittlere Infusionsdauer betrug 16.5 Minuten (± 3.51 Minuten) für 50 I.E./kg (PK50) und 11.8 Minuten (±2.86 Minuten) für 80 I.E./kg VWF:RCo (PK80).

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe, lokalen Toleranz, Immunogenität und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren von VEYVONDI für den Menschen erkennen.

Es wurden keine Untersuchungen der Karzinogenität oder der Auswirkungen auf die Fertilität und die Fötalentwicklung durchgeführt. In einem menschlichen Ex-vivo-Plazentaperfusionsmodell konnte gezeigt werden, dass VEYVONDI die menschliche Plazentaschranke nicht passiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden klinische und Kompatibilitätsstudien zur Verabreichung von VEYVONDI und ADVATE in derselben Spritze durchgeführt. Das Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Rekonstitution

Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 3 Stunden bei 25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 – 8 °C betragen, ausser wenn die Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.

Besondere Lagerungshinweise

Pulver:

Nicht über 30 °C aufbewahren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen (VEYVONDI ist lichtempfindlich). Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das rekonstituierte Produkt innerhalb von 3 Stunden verbrauchen, um das Risiko einer mikrobiellen Kontamination zu vermeiden. Die Lösung sollte dann umgehend infundiert werden (die Zubereitung enthält keine Konservierungsstoffe).

Das rekonstituierte Produkt sollte nicht im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Rekonstituierte Produkte sollten vor der Anwendung visuell überprüft werden. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn Partikel oder Verfärbungen bzw. Trübungen vorhanden sind. Verständigen Sie in diesem Fall den Takeda Kundenservice.

Vorbereitung

• Dafür sorgen, dass VEYVONDI und das sterile Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Zubereitung Raumtemperatur haben.

• Falls der Patient mehr als eine Durchstechflasche mit VEYVONDI pro Injektion benötigt, jede Durchstechflasche nach den folgenden Anweisungen rekonstituieren.

Generelle Instruktionen

• Das Haltbarkeitsdatum prüfen und sicherstellen, dass VEYVONDI Pulver und das Wasser für Injektionszwecke (Lösungsmittel) vor der Zubereitung Raumtemperatur haben. Nicht nach Ablauf des auf der Etikette und der Faltschachtel angegebenen Haltbarkeitsdatums verwenden.

• Antiseptische Technik anwenden (saubere und keimarme Bedingungen) und eine flache Arbeitsoberfläche bei der Rekonstitution wählen. Hände waschen und saubere Untersuchungshandschuhe anziehen (die Verwendung von Handschuhen ist optional).

• Das rekonstituierte Produkt (nach Mischung des Pulvers mit dem gelieferten Wasser) so bald als möglich und innerhalb von 3 Stunden verwenden. Das rekonstituierte Produkt kann bei Raumtemperatur bis 25 °C für bis zu 3 Stunden gelagert werden. Nach 3 Stunden verwerfen.

Rekonstitution

1. Kunststoff-Schnappdeckel von den Durchstechflaschen mit VEYVONDI und Wasser für Injektionszwecke entfernen.

2. Die Gummistopfen mit einem sterilen Alkoholtupfer desinfizieren durch abreiben des Stopfens während mehreren Sekunden und vor Gebrauch trocknen lassen.

3. Das Mix2Vial-Transferset öffnen durch komplettes Abziehen der Abdeckung ohne den Inhalt der Packung zu berühren. Das Mix2Vial-Transferset nicht aus der Packung nehmen.

4. Das Mix2Vial-Transferset umdrehen und oberhalb der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel platzieren. Den blauen Kunststoffdorn des Transfersets fest in die Mitte des Gummistopfens stechen durch gerades nach unten drücken. Die Verpackung an den Ecken festhalten und vorsichtig vom Mix2Vial-Transferset entfernen ohne den transparenten Kunstoffdorn zu berühren. Die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel ist nun mit dem Mix2Vial-Transferset verbunden und ist nun bereit um mit der VEYVONDI Durchstechflasche verbunden zu werden.

5. Um die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel mit jener mit VEYVONDI zu verbinden jenes mit dem Lösungsmittel drehen und oberhalb jener mit dem VEYVONDI Pulver platzieren. Den transparenten Kunststoffdorn vollständig in die VEYVONDI Durchstechflasche stechen durch festes nach-unten-Drücken. Dies sollte sofort  gemacht werden, um das Lösungsmittel keimfrei zu halten. Das Lösungsmittel wird durch Vakuum in die Durchstechflasche mit VEYVONDI fliessen.

6. Überprüfen, ob das Lösungsmittel vollständig hinübergeflossen ist. Wenn kein Unterdruck mehr besteht, das Arzneimittel nicht verwenden.

7. Die miteinander verbundenen Durchstechflaschen vorsichtig schwenken oder das rekonstituierte Arzneimittel 5 Minuten stehen lassen und dann vorsichtig schwenken, damit das Pulver sich vollständig auflöst. Nicht schütteln. Durch Schütteln wird die Integrität des Arzneimittels beeinträchtigt.

8. Wenn der Inhalt vollständig aufgelöst ist, mit je einer Hand den transparenten und den blauen Teil des Mix2Vial greifen. Die beiden Teile des Mix2Vial auseinanderschrauben und die leere Lösungsmittel-Durchstechflasche mit dem blauen Teil des Mix2Vial entsorgen. Hinweis: Das Mix2Vial ist für eine einmalige Anwendung mit je einer einzigen Durchstechlasche VEYVONDI und Lösungsmittel bestimmt. Falls für die Dosis mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erforderlich ist, muss jede Flasche separat rekonstituiert werden. Das Arzneimittel nach der Rekonstitution nicht im Kühlschrank lagern.

9. Der Inhalt von zwei Durchstechflaschen kann in einer einzigen Spritze aufgezogen werden. Verwenden Sie für jede Durchstechflasche mit Pulver ein neues Mix2Vial.

Hinweise zur Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung. Die folgenden Schritte sind nur bei Selbstverabreichung gedacht. Kontaktieren Sie Ihren Arzt oder lokales Hämophilie-Behandlungszentrum bei Problemen.

• Überprüfen Sie die zubereitete Lösung in der Spritze vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen (die Lösung sollte klar, farblos und partikelfrei sein). Es ist nicht unüblich, dass einige wenige Flocken nach der Rekonstitution in der Durchstechflasche mit dem Produkt verbleiben. Der Filter im Mix2Vial-Transferset entfernt diese Partikel vollständig. Die Filtrierung beeinflusst die Dosisberechnung nicht. Die Lösung in der Spritze sollte nicht verwendet werden wenn sie trüb ist oder Flocken oder Partikel enthält nach der Filtration.

• VEYVONDI sofort nach der Rekonstitution verabreichen. Falls nicht, bewahren Sie es für maximal drei Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) auf. Nach drei Stunden muss das Arzneimittel entsorgt werden.

• Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erhalten soll, kann der Inhalt von zwei Durchstechflaschen vor der Verabreichung in derselben Spritze aufgezogen werden.

• Mit diesem Arzneimittel sind Kunststoffspritzen zu verwenden, da die Proteine in diesem Arzneimittel häufig an der Oberfläche von Glasspritzen haften.

• VEYVONDI nicht mit anderen Arzneimitteln mischen

Verabreichung

1. In einer leeren, sterilen Kunststoff-Einwegspritze Luft aufziehen. Die Luftmenge muss der Menge des rekonstituierten VEYVONDI entsprechen, die aus der Durchstechflasche entnommen werden soll.

2. Die Kunststoff-Einwegspritze am Mix2Vial (transparenter Kunststoffteil) an der weiterhin aufrecht stehenden VEYVONDI-Flasche anbringen und die gesamte Luft in die Durchstechflasche drücken, damit das gesamte Arzneimittel entnommen werden kann. Das System umdrehen und das rekonstituierte VEYVONDI in die Spritze aufziehen. Die Lösung nicht zwischen Spritze und Flasche hin und her drücken und ziehen. Dadurch kann die Integrität des Arzneimittels beeinträchtigt werden.

3. Unmittelbar vor der Infusion die Spritze am Körper greifen (wobei der Spritzenkolben nach unten zeigen muss) und das Mix2Vial von der Spritze trennen. Das Mix2Vial (transparenter Kunststoffteil) und die leere VEYVONDI-Durchstechflasche entsorgen. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche VEYVONDI erhalten soll, kann der Inhalt von bis zu zwei Durchstechflaschen in derselben Spritze aufgezogen werden.

4. VEYVONDI nach der Filtration/dem Aufziehen und vor der Verabreichung auf Verfärbungen und Partikel überprüfen. Die rekonstituierte Lösung sollte klar, farblos und frei von Partikeln sein. Nicht verwenden, wenn Partikel, Verfärbungen oder Trübungen vorhanden sind. Verständigen Sie in diesem Fall den Takeda Kundenservice.

5. Die vorgesehene Injektionsstelle mit einem sterilen Alkoholtupfer reinigen.

6. An der Spritze eine geeignete Infusionsnadel befestigen. Das Arzneimittel intravenös mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit  langsam infundieren. , Die Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 4 ml pro Minute betragen.

7. Wenn Tachykardie auftritt, muss die Injektionsgeschwindigkeit reduziert oder die Verabreichung unterbrochen werden.

8. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66601 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

November 2019

Composizione

Principi attivi

Vonicogum alfa.

Sostanze ausiliarie

Trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80.

Solvente: Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Liofilizzato e solvente per soluzione iniettabile.

VEYVONDI è una polvere sterile liofilizzata disponibile nei seguenti dosaggi nominali:

• nominalmente 650 unità internazionali (U.I.) di vonicog alfa (fattore di von Willebrand, VWF) per flaconcino. Dopo la ricostituzione con 5 ml di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, VEYVONDI contiene circa 130 U.I./ml di fattore ricombinante umano di von Willebrand (rVWF).
• nominalmente 1.300 U.I. di vonicog alfa (fattore di von Willebrand, VWF) per flaconcino. Dopo la ricostituzione con 10 ml di acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili, VEYVONDI contiene circa 130 U.I./ml di fattore ricombinante umano di von Willebrand (rVWF).

L'attività (U.I.) di VWF è determinata rispetto allo Standard Internazionale per il concentrato di fattore di von Willebrand (OMS) sulla scorta dell'attività del cofattore della ristocetina (VWF:RCo).

Il medicamento contiene soltanto tracce del fattore VIII umano della coagulazione (≤0,01 U.I. di FVIII/U.I. di VWF:RCo), secondo quanto determinato con il test cromogenico della Farmacopea Europea per il fattore VIII (FVIII).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di emorragie o di sanguinamenti chirurgici nella malattia di von Willebrand, qualora il solo trattamento con desmopressina (DDAVP) sia inefficace o controindicato.

VEYVONDI non deve essere somministrato per il trattamento dell'emofilia A.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Il trattamento della malattia di von Willebrand deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi dell'emostasi. Il medico curante decide per ogni singolo paziente affetto da malattia di von Willebrand l'opportunità di somministrare il prodotto a domicilio, fornendo altresì una formazione adeguata. Si raccomanda di verificare periodicamente la comprensione e il rispetto da parte del paziente o di chi lo assiste di quanto indicato nella formazione.

La posologia e la frequenza devono essere personalizzati secondo il giudizio clinico e in base al peso del paziente, al tipo e alla gravità degli episodi emorragici/dell'intervento chirurgico e in base al monitoraggio di appropriati parametri clinici e di laboratorio.

Generalmente, 1 U.I./kg (VWF:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) determina un aumento del VWF:RCo plasmatico pari a 0,02 U.I./ml (2%).

L'emostasi non può essere assicurata fino a quando l'attività coagulante del fattore VIII (FVIII:C) non sia pari ad almeno 0,4 U.I./ml (≥40% dell'attività normale). A seconda dei livelli basali di FVIII:C del paziente, una singola infusione di rVWF determinerà, nella maggior parte dei casi, un aumento oltre il 40% dell'attività endogena di FVIII:C entro 6 ore, con un mantenimento di questo livello fino a 72 ore dopo l'infusione. La posologia e la durata del trattamento dipendono dallo stato clinico del paziente, dal tipo e dalla gravità del sanguinamento, nonché dai livelli di VWF:RCo e FVIII:C. Se il livello plasmatico basale di FVIII:C del paziente è <40% o non è noto, e in tutte le situazioni in cui si debba ottenere una correzione rapida dell'emostasi (come ad es. per il trattamento di emorragie acute, in caso di traumi gravi o di chirurgia d'emergenza), è necessario somministrare un medicamento a base di fattore VIII ricombinante assieme alla prima infusione del fattore di von Willebrand per raggiungere un livello plasmatico emostatico di FVIII:C. Tuttavia, se non è necessario un aumento immediato di FVIII:C oppure se il livello basale di FVIII:C è sufficiente ad assicurare l'emostasi, il medico può decidere di omettere la co-somministrazione di rFVIII durante la prima infusione di VEYVONDI.

In caso di episodi emorragici gravi o di interventi chirurgici maggiori che necessitano di infusioni ripetute e frequenti, si raccomanda il monitoraggio dei livelli di FVIII per decidere se siano necessarie ulteriori infusioni di rFVIII al fine di evitare un aumento eccessivo di FVIII.

Trattamento di episodi emorragici:

– Inizio del trattamento:

La prima dose di VEYVONDI deve essere compresa tra 40 e 80 U.I./kg di peso corporeo. Si devono raggiungere livelli sostitutivi di VWF:RCo >0,6 U.I./ml (60%) e di FVIII:C >0,4 U.I./ml (40%). Nella Tabella 1 sono riportate le linee guida posologiche per il trattamento di emorragie lievi e gravi.

Per aumentare i valori del fattore VIII si deve somministrare soltanto il fattore VIII ricombinante e non il fattore VIII ricavato dal plasma. Somministrare la dose completa di VEYVONDI, seguita da rFVIII entro 10 minuti.

Tuttavia, se non è necessario un aumento immediato di FVIII:C oppure se il livello basale di FVIII:C è sufficiente ad assicurare l'emostasi, il medico può decidere di omettere la somministrazione concomitante di rFVIII durante la prima infusione di VEYVONDI.

– Calcolo della dose:

Dose di VEYVONDI [U.I.] = dose in [U.I./kg] x peso corporeo [kg]

– Infusioni successive:

Somministrare dosi successive comprese tra 40 U.I./kg e 60 U.I./kg di VEYVONDI ogni 8–24 ore, in base agli intervalli posologici riportati nella Tabella 1 o finché sia clinicamente opportuno. In caso di gravi episodi emorragici, mantenere concentrazioni minime di VWF:RCo superiori al 50% finché lo si ritenga necessario.

In base ad esperienze derivanti da studi clinici, una volta sostituito il VWF, i livelli di FVIII endogeno rimarranno normali o quasi normali finché si continua a somministrare VEYVONDI.

^a Se viene somministrato rFVIII, vedere il relativo foglio illustrativo per le istruzioni di ricostituzione e somministrazione.

^b Un sanguinamento può essere considerato grave nel caso in cui sia necessaria o potenzialmente indicata una trasfusione di eritrociti oppure se il sanguinamento si verifica in una sede anatomica critica (ad es. emorragia intracranica o gastrointestinale).

Prevenzione di sanguinamenti/emorragie e trattamento in caso di intervento chirurgico:

Per la prevenzione di sanguinamenti eccessivi devono essere determinati i livelli di FVIII:C nelle 3 ore precedenti l'inizio di qualsiasi procedura chirurgica. I livelli bersaglio raccomandati corrispondono ad almeno 0,4 U.I./ml per gli interventi chirurgici minori e orali e ad almeno 0,6 U.I./ml per gli interventi chirurgici maggiori.

Per aumentare i livelli di FVIII endogeni al livello bersaglio (0,4 U.I./ml per interventi chirurgici minori e 0,8 U.I./ml per interventi chirurgici maggiori), è possibile somministrare una dose di 40–60 U.I./kg di VEYVONDI 12–24 ore prima dell'inizio dell'intervento.

Se i valori corrispondono al livello bersaglio raccomandato si deve somministrare una dose del solo VEYVONDI nell'ora precedente la procedura. Se i livelli di FVIII:C non corrispondono ai livelli bersaglio raccomandati, si deve somministrare rFVIII in aggiunta a VEYVONDI per aumentare VWF:RCo e FVIII:C. Vedere la (Tabella 2) per i livelli bersaglio raccomandati di FVIII:C.

Dopo l'inizio della procedura chirurgica, i livelli plasmatici di VWF:RCo e FVIII:C devono essere monitorati e il regime di sostituzione intra- e post-operatorio deve essere personalizzato in funzione dei risultati farmacocinetici, dell'intensità e della durata del requisito emostatico, nonché in base allo standard di trattamento della struttura sanitaria. In generale, gli intervalli di somministrazione delle dosi di VEYVONDI devono essere compresi da due volte al giorno a ogni 48 ore. Vedere la Tabella 3 per le raccomandazioni di trattamento per le dosi successive di mantenimento.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di VEYVONDI nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora dimostrate. Non esistono dati al riguardo.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Per indicazioni sulla ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

La velocità di somministrazione deve essere sufficientemente lenta da assicurare il comfort del paziente, fino a un massimo di 4 ml/min. Tenere sotto osservazione il paziente per la comparsa di eventuali reazioni immediate. Qualora si verifichi una reazione, come ad es. tachicardia, correlabile alla somministrazione del prodotto, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda delle condizioni cliniche del paziente. Qualora si manifestino segni e sintomi di una grave reazione allergica (vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), interrompere immediatamente la somministrazione di VEYVONDI e fornire una terapia di supporto appropriata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Reazione allergica nota nei confronti delle proteine murine o di criceto.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti con sanguinamento acuto, si raccomanda la somministrazione concomitante di VEYVONDI e un medicamento a base di FVIII come trattamento di prima linea e in funzione dei livelli di attività di FVIII (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Reazioni di ipersensibilità

Si sono verificate reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi). I pazienti e/o chi si prende cura di loro devono essere informati su quali siano i primi segni di reazioni di ipersensibilità, che potrebbero comprendere, tra l'altro, tachicardia, orticaria generalizzata, costrizione toracica, sibilo e/o dispnea acuta, ipotensione, angioedema, letargia, nausea, vomito, parestesia, prurito e irrequietezza e potrebbero evolvere in shock anafilattico. In caso di shock, deve essere instaurato il trattamento medico standard dello shock.

I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per accertare la comparsa di eventuali sintomi per l'intera durata dell'infusione. In caso di comparsa di segni e sintomi di reazioni allergiche gravi, interrompere immediatamente la somministrazione di VEYVONDI e fornire una terapia di supporto appropriata.

Devono essere immediatamente disponibili misure e trattamenti medici adeguati da utilizzare in caso di potenziale reazione anafilattica.

VEYVONDI contiene tracce di immunoglobuline G murine (MuIgG) e proteine di criceto (in quantità non superiori a 2 ng/U.I. di VEYVONDI). I pazienti trattati con questo medicamento potrebbero sviluppare reazioni di ipersensibilità a queste proteine di mammiferi non umane. VEYVONDI contiene tracce di fattore VIII della coagulazione ricombinante, che non presenta alcun effetto clinicamente rilevante per i pazienti.

Embolia e trombosi

Esiste il rischio che si manifestino eventi trombotici, in particolare nei pazienti con fattori di rischio clinici o di laboratorio noti per la trombosi, tra cui bassa attività di ADAMTS13. I pazienti a rischio devono pertanto essere monitorati per individuare i primi segni di trombosi e devono essere istituite misure di profilassi contro la tromboembolia in base alle raccomandazioni e al trattamento standard correnti. I prodotti a base di FVIII con VWF contengono differenti quantità di VWF che variano da un prodotto all'altro. Per questo motivo, qualsiasi prodotto FVIII che venga somministrato assieme a VEYVONDI deve essere un prodotto FVIII puro, non un prodotto combinato contenente quantità di VWF difficilmente controllabili.

Nei pazienti che hanno necessità di infusioni frequenti di VEYVONDI in associazione con fattore VIII ricombinante, si devono monitorare i livelli plasmatici dell'attività di FVIII:C per evitare livelli plasmatici eccessivi di FVIII:C, che potrebbero aumentare il rischio di complicanze trombotiche.

Anticorpi neutralizzanti (inibitori)

I pazienti con malattia di von Willebrand (VWD), in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore di von Willebrand. Se non vengono raggiunti i livelli attesi di attività plasmatica di VWF (VWF:RCo) o se una dose adeguata non è in grado di controllare efficacemente l'emorragia, sarà opportuno effettuare un esame appropriato in modo da accertare l'eventuale presenza di inibitori del fattore di von Willebrand. Nei pazienti con livelli elevati di anticorpi anti-VWF, la terapia con fattore di von Willebrand può rivelarsi inefficace e sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Considerazioni correlate alle sostanze ausiliarie

VEYVONDI contiene 15 mM di tri-sodio citrato diidrato, pari a 1,03 mg di sodio per ml dopo la ricostituzione. Le persone che devono osservare una dieta a basso contenuto di sodio (iposodica) devono tenerne conto.

Interazioni

Non sono note interazioni di medicamenti contenenti il fattore di von Willebrand umano con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale con VEYVONDI. A tutt'oggi non sono disponibili dati sperimentali riferiti all'uso di VEYVONDI in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se VEYVONDI venga escreto nel latte materno. VEYVONDI può essere somministrato in gravidanza e durante l'allattamento in caso di deficit del fattore di von Willebrand soltanto se assolutamente indicato. Coloro che esercitano una professione sanitaria devono valutare i rischi potenziali e prescrivere rVWF solo in caso di necessità.

Fertilità

Gli effetti di VEYVONDI sulla fertilità non sono stati studiati.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

VEYVONDI non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati descritti nella presente rubrica si basano sull'analisi di dati di sicurezza aggregati derivanti da studi clinici (070701, 071001 e 071101) in pazienti con malattia di von Willebrand. I partecipanti agli studi hanno ricevuto rVWF in monoterapia o rVWF:rFVIII.

Esiste la possibilità di reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche (ad es. angioedema, bruciore e dolore pungente in sede di iniezione, brividi, sensazione di calore, rinocongiuntivite, orticaria generalizzata, cefalea, pomfi, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, costrizione toracica, formicolio, vomito, stridore) che, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (compreso lo shock).

In casi estremamente rari, i pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore di von Willebrand. In tal caso, la loro presenza può essere resa manifesta dall'inadeguatezza della risposta clinica. Tali anticorpi possono presentarsi in stretta correlazione con reazioni da ipersensibilità o anafilattiche. Pertanto, i pazienti che hanno manifestato reazioni di ipersensibilità o anafilattiche devono essere esaminati per la presenza di inibitori.

In tutti i suddetti casi, si raccomanda di contattare un centro di emofilia specializzato.

Trombogenicità

Esiste il rischio che si manifestino eventi trombotici, in particolare nei pazienti con fattori di rischio clinici o emochimici noti, tra cui bassa attività di ADAMTS13.

Immunogenicità

L'immunogenicità di VEYVONDI è stata valutata nel corso di studi clinici in base allo sviluppo di anticorpi neutralizzanti verso il VWF e il FVIII, nonché di anticorpi leganti il VWF, la furina, le proteine di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) e le IgG murine. Non sono stati osservati anticorpi neutralizzanti verso il VWF o il FVIII. Uno degli 80 pazienti trattati con VEYVONDI in contesto peri-operatorio durante gli studi clinici ha sviluppato anticorpi correlati al trattamento leganti il VWF dopo un intervento chirurgico durante il quale al paziente era stato somministrato anche un concentrato di eritrociti in fase intra-operatoria. Dopo il trattamento con VEYVONDI non sono stati osservati anticorpi leganti le potenziali impurità, quali furina ricombinante, proteine di CHO o IgG murine.

Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test. L'incidenza della positività agli anticorpi (inclusi gli anticorpi neutralizzanti) osservata nel corso di un test può inoltre essere influenzata da diversi fattori, quali la metodologia adottata, la manipolazione dei campioni, il momento del prelievo, la terapia concomitante e la malattia di base.

Tabella riepilogativa degli effetti collaterali

Gli effetti indesiderati correlati al medicamento sono stati individuati in uno studio di escalation della dose di fase I prospettico, multicentrico, controllato, randomizzato (studio 070701), nel quale sono state valutate la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità in presenza di grave VWD, nonché in uno studio clinico di fase III prospettico, multicentrico, parzialmente randomizzato, volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza ed l'efficacia nel trattamento di episodi emorragici in presenza di grave VWD e in uno studio chirurgico di fase III.

I termini elencati di seguito relativi agli effetti indesiderati correlati al medicamento sono stati valutati dall'azienda al fine di stabilire l'eventuale esistenza di una plausibile relazione causale con il medicamento in studio. Si segnala che la frequenza indicata è stata calcolata in base a tutti gli eventi indesiderati, includendo sia quelli dipendenti che quelli indipendenti dal medicamento.

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥10%),

«comune» (≥1% bis <10%),

«non comune» (≥0.1% bis<1%),

«raro» (≥0.01% bis <0.1%),

«molto raro» (<0.01%),

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, vertigini, disgeusia, tremore.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: trombosi venosa profonda, vampate di calore, ipertensione.

Patologie gastrointestinali

Comune: vomito, nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito generalizzato.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: disturbi al torace, parestesia nella sede di infusione.

Esami diagnostici

Comune: frequenza cardiaca aumentata, inversione dell'onda T dell'elettrocardiogramma.

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni anafilattiche.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Nel corso di studi clinici è stato segnalato un caso di trombosi venosa profonda in un partecipante incluso nello studio di chirurgia, sottoposto a protesi totale dell'anca e con anamnesi di obesità.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Gli effetti di dosi di VEYVONDI superiori a quelle raccomandate non sono stati descritti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD10

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici: fattore della coagulazione del sangue, fattore di von Willebrand.

VEYVONDI agisce nello stesso modo del fattore di von Willebrand endogeno.

VEYVONDI è un fattore di von Willebrand ricombinante umano (rVWF) espresso in cellule ovariche di criceto cinese (CHO). La coltura cellulare, la purificazione e la formulazione finale di VEYVONDI avvengono senza l'aggiunta di materie prime esogene di origine umana o animale. Le uniche proteine contenute nel prodotto finale oltre a rVWF sono tracce di immunoglobulina murina (IgG, ottenuta dalla purificazione per immunoaffinità), proteina della cellula ospite (ossia CHO), furina ricombinante (rfurina, ottenuta dall'ulteriore processazione di rVWF), nonché di fattore VIII ricombinante (rFVIII).

Dopo la riduzione dei legami disolfuro nell'analisi elettroforetica, VEYVONDI si presenta come una singola banda dominante con massa molecolare apparente di circa 260 kDa. Nell'elettroforesi su gel di agarosio a bassa risoluzione, VEYVONDI mostra una caratteristica scala di banda nota anche come multimeri. Dopo il rilascio del VWF nella circolazione sanguigna e in caso di contatto con ADAMTS13 (un enzima proteolitico presente nel sangue), questo viene scisso in unità più piccole che possono essere evidenziate come bande di multimeri mediante gel di SDS-agarosio, corrispondenti ai diversi tipi di VWF circolanti nel sangue.

Il fattore di von Willebrand è una glicoproteina multimerica di grandi dimensioni, naturalmente presente nel plasma umano e immagazzinata sotto forma di multimeri ultra large negli α-granuli delle piastrine o nei corpi di Weibel-Palade, dai quali viene rilasciata nel sangue. Dopo il rilascio del VWF nella circolazione sanguigna e in caso di contatto con ADAMTS13 (un enzima proteolitico presente nel sangue), questo viene scisso in unità più piccole che possono essere evidenziate come bande di multimeri mediante gel di SDS-agarosio, corrispondenti ai diversi tipi di VWF circolanti nel sangue. I multimeri del VWF presentano una massa molecolare compresa tra 500 e >20'000 kDa. Il VWF è la molecola vettore per il FVIII, un cofattore fondamentale di emostasi secondaria che determina la formazione del coagulo di fibrina e consente l'adesione delle piastrine al subendotelio in caso di lesioni vascolari.

Meccanismo d'azione

La somministrazione di VEYVONDI consente la correzione delle anomalie emostatiche nei pazienti affetti da deficit del fattore di von Willebrand (malattia di von Willebrand-Jürgens) su due livelli:

• VEYVONDI ristabilisce l'adesione piastrinica alla matrice del subendotelio vascolare, legandosi sia al collagene di tale matrice che alla membrana piastrinica nel sito del danno vascolare, fornendo in tal modo l'emostasi primaria, come dimostrato dalla riduzione del tempo di sanguinamento. Questo effetto si instaura immediatamente ed è noto che dipende in larga misura dal livello di polimerizzazione della proteina.
• VEYVONDI produce una correzione ritardata del deficit di FVIII correlato al deficit di VWF. Con la somministrazione endovenosa, VEYVONDI si lega al fattore VIII endogeno (che viene normalmente prodotto nell'organismo del paziente) e, stabilizzando questo fattore, ne evita la rapida degradazione. È per questo che la somministrazione di VEYVONDI ripristina la normale attività di FVIII:C come effetto secondario. Dopo la prima infusione, l'attività di FVIII:C aumenta oltre il 40% entro 6 ore e raggiunge il valore di picco entro 24 ore nella maggior parte dei pazienti, a seconda del livello basale di FVIII:C.

L'attività adesiva del VWF dipende dalle dimensioni dei suoi multimeri, dove i multimeri ultra large risultano i più efficaci nella mediazione dell'adesione tra collagene e recettori piastrinici. VEYVONDI è un rVWF che contiene multimeri ultra large in aggiunta a tutti i multimeri presenti nel plasma, poiché durante il processo di produzione non è esposto alla proteolisi da parte di ADAMTS13.

Farmacodinamica

Efficacia clinica e sicurezza

I dati di sicurezza clinica, efficacia e farmacocinetica sono stati valutati in 3 studi completati (070701, 071001 e 071101) nei quali sono stati arruolati pazienti con VWD. Complessivamente, durante la fase di sviluppo clinico sono stati trattati con VEYVONDI 92 singoli pazienti (80 singoli pazienti con VWD) negli studi 070701, 071001 e 071101.

Studio 070701 (VWD di fase 1)

Studio di dose escalation in 3 fasi multicentrico, controllato, randomizzato, in singolo cieco, prospettico, volto a valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di rVWF:rFVIII in pazienti di età compresa tra 18 e 60 anni con VWD grave.

I dati ottenuti da questo studio di fase I indicano che rVWF:rFVIII è sicuro fino alla dose massima esaminata di 50 U.I. VWF:RCo/kg è ben tollerato e sicuro negli adulti con VWD grave.

Studio di trattamento al bisogno (studio 071001)

Studio clinico di fase III multicentrico, parzialmente randomizzato, volto a valutare la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia di rVWF:rFVIII e rVWF nel trattamento di episodi emorragici in pazienti adulti con VWD grave di tipo 3 e grave non di tipo 3. Lo studio era costituito da 2 parti: la parte A era formata da sole valutazioni di farmacocinetica (PK) (braccio 2: soltanto PK50 [senza trattamento di episodi emorragici]) o valutazioni PK (braccio 1: PK50 e braccio 3: PK80), nonché intervalli di trattamento al bisogno di 6 mesi per episodi emorragici o braccio 4: trattamento al bisogno soltanto per episodi emorragici.

In 22/37 pazienti trattati con VEYVONDI sono stati riportati in totale 193 episodi emorragici; i dati di efficacia emostatica sono disponibili per 192 episodi emorragici (è stato escluso 1 episodio emorragico in 1 paziente in quanto, per questo paziente, nella terza infusione è stato somministrato un prodotto diverso (VWF derivato dal plasma), quindi l'analisi è stata eseguita su 192 episodi emorragici).

L'endpoint primario di efficacia era il numero di pazienti in cui era stato rilevato il successo del trattamento sotto forma di controllo del sanguinamento. Il successo del trattamento è stato definito come il punteggio medio della valutazione di efficacia inferiore a 2,5 punti per tutti gli episodi emorragici nei rispettivi pazienti trattati con VEYVONDI (con o senza ADVATE) nel corso dello studio. La valutazione dell'efficacia era basata su una scala di valutazione predefinita di 4 punti, che poneva a confronto il numero di infusioni necessarie per trattare gli episodi emorragici secondo la stima prospettica dello sperimentatore con il numero effettivo di infusioni somministrate.

Le misure di efficacia secondaria erano il numero di episodi emorragici trattati con valutazione di efficacia «eccellente» o «buona», il numero di infusioni e il numero di unità di VEYVONDI (somministrate con o senza ADVATE) per ogni episodio emorragico.

L'analisi di efficacia primaria del successo del trattamento era basata su stime prospettiche ed escludeva i sanguinamenti gastrointestinali. Nella stima dell'esito primario sono stati inclusi diciotto pazienti, in seguito all'esclusione di 2 pazienti con soli sanguinamenti gastrointestinali (e nessun altro sanguinamento che richiedeva la somministrazione di VEYVONDI) e 2 pazienti in cui il numero di infusioni per controllare un sanguinamento era stato stimato retrospettivamente. Il tasso di pazienti (n = 18) con successo del trattamento è stato pari al 100% (IC 95% da 81,5 a 100).

Le analisi di sensibilità del successo del trattamento per episodi emorragici comprensivi di sanguinamenti gastrointestinali ed episodi emorragici per i quali lo sperimentatore ha dovuto stimare retrospettivamente il numero di infusioni necessarie (n = 22, di cui 17 per VWD di tipo 3, 4 per VWD di tipo 2A e 1 per VWD di tipo 2N) hanno confermato l'analisi primaria e hanno fornito una percentuale di successi del trattamento pari al 100% per ogni scenario.

Tutti gli episodi emorragici trattati con VEYVONDI e ADVATE o con il solo VEYVONDI sono stati controllati efficacemente, ottenendo una valutazione di efficacia «eccellente» (96,9%) o «buona» (3,1%). Il controllo degli episodi emorragici è stato ugualmente buono per tutti i gradi di gravità del sanguinamento.

La tabella 4 fornisce una panoramica dell'efficacia emostatica a fronte del grado di gravità del sanguinamento e del numero di infusioni necessarie per trattare un episodio emorragico.

^a Un paziente è stato trattato con VWF derivato dal plasma come terza infusione ed è stato pertanto escluso dal numero totale (193) degli episodi emorragici riportati nella tabella 4.

La dose cumulativa mediana di VEYVONDI con o senza ADVATE, somministrata per ogni episodio emorragico (n = 174), era di 48,2 U.I./kg (IC 90% da 43,9 a 50,2 U.I./kg). La dose effettiva mediana di VEYVONDI con ADVATE, somministrata per ogni episodio emorragico (n = 166), era di 46,5 U.I./kg (IC 90%, da 43,3 a 48,2 U.I./kg) e di 33,6 U.I./kg (IC 90%, da 32,4 a 36,8 U.I./kg). La dose mediana effettiva del solo VEYVONDI somministrata per ogni episodio emorragico (n = 30) era di 52,8 U.I./kg (IC 90% da 52,6 a 55,7 U.I./kg).

Se suddivisa in base al grado di gravità del sanguinamento, la dose cumulativa mediana di VEYVONDI per il trattamento di un episodio emorragico è stata di 43,3 (range 25,2–158,2) U.I./kg per sanguinamenti lievi (n = 122), 52,7 (range 23,8–184,9) U.I./kg per quelli moderati (n = 61) e 100,0 (range 57,5–135,0) U.I./kg per quelli gravi (n = 7).

La tabella 5 riassume i dati relativi al numero di infusioni e alle valutazioni di efficacia in base alla sede degli episodi emorragici.

Studio chirurgico (studio 071101)

L'efficacia emostatica di VEYVONDI è stata esaminata in uno studio di fase III prospettico, multicentrico, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza di VEYVONDI con o senza ADVATE in procedure chirurgiche pianificate in adulti (a partire da 18 anni) con diagnosi di malattia di von Willebrand grave. In totale 24 pazienti sono stati arruolati (previa firma del consenso informato) e sottoposti a screening, 15 sono stati trattati con VEYVONDI e 15 hanno completato lo studio. Sono stati arruolati almeno 15 pazienti con VWD grave, di cui almeno 10 dovevano essere sottoposti a un intervento chirurgico maggiore.

11 pazienti sono stati sottoposti a uno studio di farmacocinetica, con infusione di 50 ± 5 U.I./kg di rVWF:RCo a una velocità di infusione fino a 4 ml/min. Come previsto, dopo l'infusione sono stati osservati aumenti della concentrazione di VWF:RCo, VWF:Ac, VWF:Ag, VWF:CB e FVIII:C. I risultati relativi a ogni parametro farmacocinetico (PK) per VWF:RCo sono riassunti nella seguente tabella 6.

12–24 ore prima dell'intervento, ai pazienti è stata somministrata una dose di 40–60 U.I./kg di rVWF:RCo. Entro 3 ore dall'intervento sono stati valutati i livelli di FVIII: C con valori bersaglio di 30 U.I./kg per gli interventi chirurgici minori e orali e 60 U.I./kg per gli interventi chirurgici maggiori. Nell'ora precedente l'intervento, ai pazienti è stata somministrata una dose di VEYVONDI con o senza ADVATE (a seconda dei livelli bersaglio di FVIII:C della valutazione dei 3 studi). La dose iniziale e le dosi successive sono state calcolate in base ai valori di IR e T_1/2 di VWF e FVIII del rispettivo paziente, se conosciuti.

La misura dell'outcome primario era la valutazione complessiva dell'efficacia emostatica da parte dello sperimentatore (specialista in emofilia) 24 ore dopo l'ultima infusione peri-operatoria di VEYVONDI o alla conclusione della visita del giorno 14, a seconda di quale evento si fosse verificato per primo. Tale misura è stata riassunta come la percentuale di pazienti in ogni categoria di efficacia («eccellente», «buona», «media» e «nessuna»). Le stime puntiformi e i corrispondenti intervalli di confidenza (IC) esatti bilaterali al 90% sono stati determinati per la percentuale di pazienti con una valutazione complessiva dell'efficacia emostatica. Per tutti i 15 pazienti trattati con VEYVONDI (con o senza ADVATE) per procedure chirurgiche pianificate maggiori (10), minori (4) e di chirurgia orale (1), la valutazione complessiva dell'efficacia emostatica è stata «eccellente» o «buona». Nel presente studio, la maggior parte (73,3%) dei pazienti ha avuto una valutazione complessiva dell'efficacia emostatica «eccellente». Di questi pazienti, 7 erano stati sottoposti a chirurgia maggiore e 4 a chirurgia minore. Nel restante 26,7% dei pazienti, la valutazione complessiva dell'efficacia emostatica è stata «buona». Di questi pazienti, 3 erano stati sottoposti a chirurgia maggiore e 1 paziente a chirurgia orale. Tutti gli 8 pazienti con VWD di tipo 3, ossia il sottotipo classificato come carenza assoluta di VWF, hanno raggiunto una valutazione complessiva dell'efficacia emostatica di «eccellente» (87,5%) o «buona» (12,5%).

Anche l'efficacia emostatica inter-operatoria è stata valutata «eccellente» o «buona» per tutti i 15 pazienti trattati. Nella maggior parte (86,7%) dei pazienti, la valutazione inter-operatoria dell'efficacia emostatica è stata «eccellente». Di questi pazienti, 8 erano stati sottoposti a chirurgia maggiore, 4 a chirurgia minore e 1 a chirurgia orale. Due (13,3%) pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore hanno mostrato un'efficacia emostatica inter-operatoria valutata come «buona». L'efficacia emostatica inter-operatoria è stata valutata «eccellente» o «buona» in tutti i pazienti con VWD di tipo 3 – «eccellente» in 7 (87,5%) pazienti e «buona» in 1 (12,5%) paziente. Soltanto 1 paziente ha ricevuto una dose intraoperatoria di VEYVONDI (18,1 U.I./kg) e ADVATE (8,1 U.I./kg).

Nei pazienti trattati con VEYVONDI (con o senza ADVATE), la dose giornaliera postoperatoria mediana di VEYVONDI aggiustata per il peso era di 23,5 U.I./kg il giorno 1 successivo all'intervento (n = 3) e 16,3 U.I./kg il giorno 15 successivo all'intervento (n = 1).

Nei pazienti trattati con VEYVONDI in monoterapia, la dose giornaliera mediana postoperatoria di VEYVONDI aggiustata per il peso era di 35,4 U.I./kg il giorno 1 successivo all'intervento (n = 2) ed è diminuita a 23,7 U.I./kg il giorno 7 successivo all'intervento (n = 4) e a 16,3 U.I./kg il giorno 15 successivo all'intervento (n = 1).

La tabella 7 riassume i dati acquisiti per il trattamento con VEYVONDI in base al tipo di intervento.

In questo studio, 1 paziente con VWD di tipo 3 è risultato positivo agli anticorpi leganti il VWF dal 7°giorno postoperatorio fino al termine dello studio, dopo essere stato sottoposto a trasfusione con concentrato di eritrociti in fase inter-operatoria in corso di procedura di protesi totale del ginocchio. Nessun paziente ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-FVIII o anticorpi leganti il CHO, la furina o l'IgG murina. Durante lo studio, si sono verificati due eventi trombotici in un paziente, la cui correlazione causale con VEYVONDI è stata ritenuta improbabile e considerati non correlati ad ADVATE o alle procedure in studio. Gli eventi indesiderati trombotici correlati al trattamento (TEAE) di questo paziente sono stati considerati il risultato dell'intervento di protesi totale dell'anca a cui era stato sottoposto durante lo studio e del suo stato persistente di obesità. Non è stato ipotizzato alcun nesso causale con il medicamento in studio.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di VEYVONDI è stata determinata in tre studi clinici mediante la valutazione dei livelli plasmatici di VWF:RCo, dell'antigene del fattore di von Willebrand (VWF:Ag) e dell'attività del legame al collagene del fattore di von Willebrand (VWF:CB). In tutti e tre gli studi, i soggetti sono stati valutati nello stato di non sanguinamento. Si è osservato un aumento persistente di FVIII:C per sei ore dopo una singola infusione di VEYVONDI.

La seguente Tabella 8 riassume la farmacocinetica di VEYVONDI dopo infusioni di 50 U.I./kg (PK50) o 80 U.I./kg (PK80) di VWF:RCo. La durata media dell'infusione è stata di 16,5 minuti (± 3,51 minuti) per 50 U.I./kg (PK50) e 11,8 minuti (± 2,86 minuti) per 80 U.I./kg (PK80) di VWF:RCo.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi su farmacologia di sicurezza, tossicità acuta, tossicità per somministrazione ripetuta, tolleranza locale, immunogenicità e genotossicità non evidenziano alcun rischio particolare di VEYVONDI per l'essere umano.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità, né sugli effetti sulla fertilità e sullo sviluppo fetale. In un modello di perfusione ex vivo nella placenta umana, è stato dimostrato che VEYVONDI non attraversa la barriera placentare umana.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Sono stati condotti studi clinici e di compatibilità della somministrazione di VEYVONDI e ADVATE nella stessa siringa. Il medicamento non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo ricostituzione

La stabilità chimico-fisica durante l'uso è stata dimostrata per 3 ore a una temperatura di 25°C.

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso dovrebbe essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8°C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere:

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce (VEYVONDI è fotosensibile). Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni nazionali.

Utilizzare il prodotto ricostituito entro 3 ore per evitare il rischio di contaminazione microbica. La soluzione deve essere infusa immediatamente (il preparato non contiene conservanti).

Il prodotto ricostituito non deve essere conservato in frigorifero.

Si raccomanda di controllare visivamente i prodotti ricostituiti prima della somministrazione. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore e priva di particelle. Non utilizzare in presenza di particelle e/o alterazioni di colore o torbidità. In questo caso, rivolgersi al servizio clienti di Takeda.

Preparazione

• Prima della preparazione, accertarsi che VEYVONDI e l'acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili (solvente) siano a temperatura ambiente.
• Qualora il paziente necessiti di più di un flaconcino di VEYVONDI per ogni iniezione, ricostituire ogni flaconcino osservando le istruzioni riportate di seguito.
• Istruzioni generali
• Prima della preparazione, controllare che la polvere di VEYVONDI e l'acqua per preparazioni iniettabili (solvente) siano a temperatura ambiente. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulle etichette e sulla scatola.
• Durante la procedura di ricostituzione utilizzare una tecnica antisettica (condizioni di pulizia e basso contenuto di germi) e una superficie di lavoro piana. Lavarsi le mani e indossare guanti puliti (l'uso dei guanti è facoltativo).
• Utilizzare il prodotto ricostituito (dopo la miscelazione della polvere con l'acqua in dotazione) non appena possibile ed entro 3 ore. È possibile conservare il prodotto ricostituito a temperatura ambiente non superiore a 25°C per un massimo di 3 ore. Trascorse 3 ore, gettare il prodotto.

Ricostituzione

1. Rimuovere la capsula di chiusura in plastica dai flaconcini contenenti VEYVONDI e l'acqua per preparazione iniettabili.
2. Prima dell'uso, pulire i tappi in gomma passandovi un tampone sterile imbevuto di alcol per alcuni secondi e lasciare asciugare.
3. Aprire il dispositivo di trasferimento Mix2Vial staccando completamente il coperchio, senza toccare il contenuto della confezione. Non estrarre il dispositivo di trasferimento Mix2Vial dalla confezione.
4. Capovolgere il dispositivo di trasferimento Mix2Vial e posizionarlo sopra il flaconcino contenente il solvente. Inserire con decisione la punta di plastica blu del dispositivo di trasferimento nel centro del tappo in gomma, premendo verso il basso. Afferrare la confezione dal bordo e rimuoverla con cautela dal dispositivo di trasferimento Mix2Vial, senza toccare la punta di plastica trasparente. Il flaconcino del solvente ora è collegato al dispositivo di trasferimento Mix2Vial ed è pronto per essere collegato al flaconcino di VEYVONDI.
5. Per collegare il flaconcino del solvente al flaconcino di VEYVONDI, capovolgere il flaconcino del solvente e posizionarlo sopra il flaconcino contenente la polvere di VEYVONDI. Inserire completamente la punta di plastica trasparente nel tappo del flaconcino di VEYVONDI, premendo con decisione verso il basso. Eseguire immediatamente questa operazione per evitare l'ingresso di germi nel solvente. Il solvente fluirà nel flaconcino di VEYVONDI per effetto del vuoto.
6. Verificare che sia stato trasferito tutto il solvente. Non utilizzare il medicamento in caso di perdita del vuoto.
7. Ruotare con cautela i flaconcini collegati oppure lasciare riposare il medicamento ricostituito per 5 minuti, quindi ruotare delicatamente per accertarsi che la polvere si sia sciolta completamente. Non agitare. Questa operazione comprometterebbe l'integrità del medicamento.
8. Quando il contenuto è completamente dissolto, afferrare con una mano il lato trasparente e con l'altra mano il lato blu del dispositivo Mix2Vial. Scollegare i due lati del dispositivo Mix2Vial l'uno dall'altro e smaltire il flaconcino vuoto del solvente con la parte blu del dispositivo Mix2Vial. Avvertenza: Il dispositivo Mix2Vial è destinato ad essere utilizzato una sola volta con un singolo flaconcino di VEYVONDI e il solvente. Nel caso in cui per preparare la dose siano necessari più flaconcini di VEYVONDI, ogni flaconcino deve essere ricostituito separatamente. Non conservare il medicamento in frigorifero dopo la ricostituzione.
9. È possibile aspirare il contenuto di due flaconcini nella stessa siringa. Utilizzare un nuovo dispositivo Mix2Vial per ogni flaconcino contenente la polvere.

Istruzioni per la somministrazione

Solo per uso endovenoso. I seguenti passaggi sono intesi soltanto per l'auto-somministrazione. In caso di problemi, rivolgersi al proprio medico o al centro locale per il trattamento dell'emofilia.

• Prima della somministrazione, ispezionare la soluzione preparata contenuta nella siringa per rilevare l'eventuale presenza di particelle e alterazione del colore (la soluzione deve essere limpida, incolore e priva di particelle). Non è infrequente che dopo la ricostituzione rimangano ancora alcune scaglie o particelle nel flaconcino del prodotto. Il filtro incluso nel dispositivo di trasferimento Mix2Vial rimuove completamente queste particelle. La filtrazione non influenza i calcoli del dosaggio. La soluzione nella siringa non deve essere utilizzata se è torbida oppure se contiene scaglie o particelle dopo la filtrazione.
• Somministrare VEYVONDI immediatamente dopo la ricostituzione. In caso contrario, conservare il prodotto ricostituito a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un massimo di tre ore. Trascorse tre ore, il medicamento deve essere smaltito.
• Se un paziente deve ricevere più di un flaconcino di VEYVONDI, prima della somministrazione è possibile aspirare il contenuto di due flaconcini nella stessa siringa.
• Utilizzare siringhe di plastica con questo medicamento, perché le proteine che contiene tendono ad aderire alla superficie delle siringhe di vetro.
• Non miscelare VEYVONDI con altri medicamenti.

Somministrazione

1. Aspirare aria in una siringa monouso di plastica sterile vuota. La quantità d'aria deve essere pari alla quantità di VEYVONDI ricostituito che si aspirerà dal flaconcino.
2. Mantenendo il flaconcino di VEYVONDI in posizione, collegare la siringa monouso in plastica al dispositivo Mix2Vial (parte di plastica trasparente), quindi trasferire tutta l'aria dalla siringa al flaconcino premendo sullo stantuffo, in modo da potere prelevare l'intera quantità di medicamento. Capovolgere il sistema ed aspirare il VEYVONDI ricostituito nella siringa. Non trasferire la soluzione tra la siringa e il flaconcino, e viceversa. Tale operazione potrebbe danneggiare l'integrità del medicamento.
3. Subito prima dell'infusione, afferrare il corpo della siringa (lo stantuffo deve essere rivolto verso il basso) e scollegare il dispositivo Mix2Vial dalla siringa. Smaltire il dispositivo Mix2Vial (parte di plastica trasparente) e il flaconcino vuoto di VEYVONDI. Se un paziente deve ricevere più di un flaconcino di VEYVONDI, è possibile aspirare il contenuto di due o più flaconcini nella stessa siringa.
4. Dopo la filtrazione/l'aspirazione e prima della somministrazione, controllare VEYVONDI per la presenza di eventuali alterazioni di colore e particelle. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore e priva di particelle. Non utilizzare in presenza di particelle, alterazioni di colore o torbidità. In questo caso, rivolgersi al servizio clienti di Takeda.
5. Pulire la sede di iniezione prevista con un batuffolo sterile imbevuto d'alcol.
6. Collegare alla siringa un ago per infusione idoneo. Infondere il medicamento per via endovenosa ad una velocità confortevole per il paziente. La velocità d'infusione non deve superare 4 ml al minuto.
7. Qualora si manifesti tachicardia, ridurre la velocità d'infusione o interrompere la somministrazione.
8. Il medicamento non utilizzato o i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alle disposizioni nazionali.

Numero dell'omologazione

66601 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Novembre 2019.

Composition

Principes actifs

Vonicogum alfa

Excipients

trinatrii citras dihydricus, glycinum, trehalosum dihydricum, mannitolum, polysorbatum 80

Solvant: Aqua ad iniectabilia

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat et solvant pour solution injectable.

VEYVONDI est disponible sous forme de poudre lyophilisée stérile dans les dosages nominaux suivants:

• avec nominativement 650 unités internationales (UI) de vonicog alfa (facteur von Willebrand FVW) par flacon. Après reconstitution avec les 5 ml d'eau stérilisée pour injections, VEYVONDI contient environ 130 UI/ml de facteur von Willebrand humain.

• vonicog alfa. avec nominativement 1300 UI de vonicog alfa (facteur von Willebrand FVW) par flacon. Après reconstitution avec les 10 ml d'eau stérilisée pour injections, VEYVONDI contient environ 130 UI/ ml de facteur von Willebrand humain.

L'activité (UI) du FVW (UI) est mesurée en fonction de l'activité du cofacteur ristocétine (FVW: RCo) par rapport à la référence internationale pour le concentré de facteur de von Willebrand (OMS).

Le produit contient uniquement des quantités négligeables de facteur VIII de coagulation humain (≤0.01 UI de FVIII/UI de FVW: RCo), déterminées par le dosage chromogène du facteur VIII (FVIII) de la Pharmacopée européenne.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des hémorragies ou traitement des hémorragies lors d'interventions chirurgicales chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand (MVW), lorsque le traitement par desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.

VEYVONDI ne doit pas être utilisé dans le traitement de l'hémophilie A.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Le traitement de la maladie de von Willebrand doit être supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des troubles de l'hémostase. Le médecin traitant décidera individuellement pour chaque patient avec MVW s'il est possible d'administrer le produit à la maison et assurera également une formation appropriée. La compréhension du patient ou du soignant et le respect du contenu de la formation doivent être surveillés à intervalles réguliers.

La posologie et la fréquence d'administration doivent être adaptées individuellement à chaque patient en fonction du jugement clinique, de son poids, du type et de la sévérité des épisodes de saignement/de l'intervention chirurgicale et ainsi que de la surveillance des paramètres cliniques et biologiques appropriés.

De façon générale, 1 UI/kg de poids corporel (FVW:RCo/VEYVONDI/vonicog alfa) fait augmenter le taux plasmatique de FVW:RCo de 0.02 UI/ml (2%).

L'hémostase ne peut pas être garantie tant que l'activité du facteur VIII coagulant (FVIII:C) n'a pas atteint au moins 0.4 UI/ml (≥40% de l'activité normale). En fonction des taux initiaux de FVIII:C des patients, une seule perfusion de FVWr conduira, dans la majorité des cas, à une augmentation de plus de 40% de l'activité du FVIII:C endogène dans les 6 heures qui suivent la perfusion, avec un maintien de ce taux jusqu'à 72 heures après celle-ci. La posologie et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, du type et de la sévérité du saignement et des taux de FVW:RCo et de FVIII:C. Si le taux plasmatique initial de FVIII:C du patient est <40% ou n'est pas connu et chaque fois que l'hémostase doit être corrigée rapidement, comme dans le traitement d'une hémorragie aiguë, d'un traumatisme sévère ou en cas d'intervention chirurgicale en urgence, il est nécessaire d'administrer un facteur VIII recombinant avec la première perfusion du facteur von Willebrand, afin d'obtenir un taux plasmatique hémostatique de FVIII:C. Toutefois, s'il n'est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII:C ou si le taux initial est suffisant pour assurer l'hémostase, le médecin peut décider de ne pas co-administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VEYVONDI.

En cas de saignement ou d'intervention chirurgicale majeurs nécessitant des perfusions fréquentes et répétées, il est conseillé de surveiller le taux de FVIII:C, afin de décider si le FVIIIr doit être administré lors des perfusions ultérieures et d'éviter une augmentation excessive du taux de FVIII:C.

Traitement des épisodes de saignement

- Début du traitement:

La première dose de VEYVONDI doit être comprise entre 40 et 80 UI/kg de poids corporel. Il convient d'obtenir des concentrations de substitution de FVW:RCo >0.6 UI/ml (60%) et de FVIII:C >0.4 UI/ml (40%). Le Tableau 1 fournit les recommandations posologiques pour le traitement des hémorragies mineures et majeures.

Pour augmenter les concentrations du facteur VIII, il convient d'administrer uniquement le FVIII recombinant et non pas le FVIII dérivé du plasma. Il faut d'abord administrer la dose complète de VEYVONDI, puis celle du FVIIIr dans les 10 minutes qui suivent.

Toutefois, s'il n'est pas nécessaire de parvenir à une augmentation immédiate du taux de FVIII: C ou si le taux initial est suffisant pour assurer l'hémostase, le médecin peut décider de ne pas co-administrer de FVIIIr au moment de la première perfusion de VEYVONDI.

- Calcul de la dose:

Dose de VEYVONDI [UI] = dose [UI/kg] x poids corporel [kg]

- Perfusions ultérieures:

Une dose de 40 UI/kg à 60 UI/kg de VEYVONDI doit ensuite être perfusée toutes les 8 à 24 heures, en respectant les intervalles posologiques indiquées dans le Tableau 1. Des doses suivantes sont à administrer selon le besoin clinique. Dans les épisodes de saignements majeurs, il convient de maintenir des concentrations minimales de FVW:RCo supérieures à 50% aussi longtemps que nécessaire.

Les études cliniques montrent qu'après substitution du FVW, les taux de FVIII endogène restent normaux ou près de la normale aussi longtemps que VEYVONDI est administré.

Prévention des saignements/hémorragies et traitement dans le cas d'une intervention chirurgicale:

Pour la prévention des saignements excessifs, les concentrations de FVIII:C doivent être évaluées dans les 3 heures qui précèdent tout acte chirurgical. Les concentrations cible recommandées sont de 0.4 UI/ml pour une chirurgie buccale et mineure et de au moins 0.6 UI/ml pour une chirurgie majeure.

Pour amener les concentrations de FVIII endogène à la valeur cible (0.4 UI/ml pour une chirurgie mineure et 0.8 UI/ml pour une chirurgie majeure), une dose de VEYVONDI de 40 à 60 UI/kg peut être administrée 12 à 24 heures avant le début de la chirurgie.

Si les concentrations sont à la valeur cible recommandée, une dose de VEYVONDI seul doit être administrée dans l'heure qui précède l'acte chirurgical. Si les concentrations de FVIII:C ne sont pas aux valeurs cibles recommandées, VEYVONDI doit être administré en plus du FVIIIr pour augmenter les concentrations de FVW:RCo et de FVIII:C. Veuillez consulter le (Tableau 2) pour connaître les concentrations cible recommandées de FVIII:C.

Pendant l'intervention chirurgicale, les concentrations plasmatiques de FVW:RCo et de FVIII:C doivent être contrôlées et le traitement de substitution per- et postopératoire doit être adapté à chaque patient en fonction des résultats pharmacocinétiques, de l'intensité et de la durée du problème hémostatique et des normes de soins de l'établissement. En règle générale, la fréquence d'administration de VEYVONDI doit être comprise entre 2 fois par jour et toutes les 48 heures. Veuillez consulter le Tableau 3 pour connaître les recommandations concernant les doses d'entretien suivantes.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de VEYVONDI chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Le débit d'administration doit être suffisamment lent pour être confortable pour le patient, et ne doit pas dépasser 4 ml/min. Le patient doit être surveillé afin de déceler toute réaction immédiate. En cas de survenue d'une réaction, telle qu'une tachycardie, pouvant être reliée à l'administration du médicament, il convient de diminuer le débit de perfusion ou d'arrêter l'injection, en fonction de l'état clinique du patient. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent (voir « Mises en garde et précautions »), interrompre immédiatement l'administration de VEYVONDI et dispenser les soins de soutien appropriés au patient.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients selon la composition

Réaction allergique connue aux protéines de souris ou de hamster.

Mises en garde et précautions

Chez les patients présentant une hémorragie active, il est recommandé de co-administrer un FVIII avec VEYVONDI comme traitement de première intention et en fonction des concentrations de FVIII (voir «Posologie/mode d'emploi»).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité (dont une anaphylaxie), sont survenues. Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés pour détecter les premiers signes de réactions d'hypersensibilité, qui peuvent se manifester notamment par une tachycardie, une urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sibilances et/ou une détresse respiratoire aiguë, une hypotension, un angiœdème, une léthargie, des nausées, des vomissements, une paresthésie, un prurit et des impatiences, et peuvent évoluer en choc anaphylactique. En cas de choc, le traitement médical standard de l'état de choc devra être instauré.

Les patients doivent être étroitement surveillés et observés attentivement afin de détecter un éventuel symptôme, et ce pendant toute la durée de la perfusion. Si des signes et des symptômes de réactions allergiques sévères apparaissent, interrompre immédiatement l'administration de VEYVONDI et dispenser les soins de soutien appropriés au patient.

Un traitement et le matériel médical adéquats doivent être disponibles immédiatement pour parer à une éventuelle réaction anaphylactique.

VEYVONDI contient des quantités négligeables d'immunoglobulines G de souris (MuIgG) et de protéines de hamster (≤2 ng/UI de VEYVONDI). Les patients traités avec ce médicament peuvent développer des réactions d'hypersensibilité à ces protéines de mammifères non humains. VEYVONDI contient des quantités négligeables de facteur VIII de coagulation recombinant qui n'a pas d'effet cliniquement pertinent sur les patients.

Thrombose et embolie

Il existe un risque de survenue d'événements thromboemboliques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus de thrombose, y compris des taux faibles d'ADAMTS13. Par conséquent, les patients à risque doivent être surveillés afin de détecter les premiers signes de thrombose, et des mesures prophylactiques antithromboemboliques doivent être instaurées conformément aux recommandations normes de soins en vigueur.

Les produits contenant du FVIII qui incluent du FVW ont des quantités variables de FVW et cette quantité varie d'un produit à l'autre. Par conséquent, tout FVIII administré avec VEYVONDI doit être un produit contenant du FVIII pur, et non un produit combiné pouvant inclure du FVW en quantités difficiles à contrôler.

Les patients qui nécessitent des perfusions fréquentes de VEYVONDI en association à du facteur VIII recombinant doivent bénéficier d'une surveillance des taux plasmatiques de FVIII:C afin d'éviter une augmentation de FVIII:C excessive, susceptible d'accroître le risque d'événements thrombotiques.

Anticorps neutralisants (inhibiteurs)

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment de type 3. Si les niveaux d'activité plasmatique attendus pour le FVW (FVW:RCo) ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée malgré l'administration d'une dose appropriée, un test biologique approprié devra être réalisé afin de rechercher la présence d'inhibiteurs du facteur de von Willebrand. Chez les patients présentant un taux élevé d'anticorps anti-FVW, le traitement par facteur de von Willebrand peut être inefficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Considérations liées aux excipients

VEYVONDI contient 15mM du citrate trisodique dihydraté, avec 1,03 mg sodium/ml après reconstitution qui doit être pris en compte pour les patients qui suivent un régime hyposodé contrôlé.

Interactions

Aucune interaction entre les produits contenant du facteur de von Willebrand humain et d'autres médicaments n'est connue.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

VEYVONDI n'a fait l'objet d'aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l'animal.

Jusqu'à présent, il n'y a pas d'expérience avec le traitement de VEYVONDI chez les femmes enceintes.

Allaitement

On ne sait pas si VEYVONDI est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, VEYVONDI doit être administré aux femmes présentant une carence en facteur de von Willebrand enceintes ou qui allaitent seulement si le médicament a clairement été indiqué. Les professionnels de santé doivent prendre en compte les risques potentiels et prescrire VEYVONDI uniquement s'il est indispensable.

Fertilité

Les effets de FVWr sur la fertilité n'ont pas été établis.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

VEYVONDI n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique sont basés sur les analyses de données de sécurité regroupées obtenues lors d'essais cliniques (070701, 071001 et 071101) chez les patients souffrant de la maladie de Von Willebrand. Les patients ont reçu du FVWr seul ou une association FVWr:FVIIIr.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (par example: angiœdème, brûlures et picotements douloureux au site de perfusion, frissons, bouffées congestives, rhinoconjonctivite, urticaire généralisée, céphalées, éruption urticarienne, hypotension, léthargie, nausées, impatiences, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, sibilances) peuvent survenir et parfois évoluer en anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Dans de très rares cas, des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur de von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment de type 3. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction peut se manifester par une réponse clinique inadéquate. L'apparition de ces anticorps peut être en lien étroit avec des réactions hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques. Par conséquent, chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité ou des réactions anaphylactiques, la présence d'un inhibiteur doit être recherchée.

Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie.

Thrombogénicité

Il existe un risque de survenue d'événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus, y compris des taux faibles d'ADAMTS13.

Immunogénicité

L'immunogénicité de VEYVONDI a été évaluée dans des essais cliniques par la recherche d'anticorps neutralisants contre le FVW et le FVIII, ainsi que d'anticorps de liaison dirigés contre le FVW, la furine, les protéines ovariennes de hamster chinois (CHO) et les IgG de souris. Aucun anticorps neutralisant anti-FVW ou anticorps neutralisant anti-FVIIIr n'est apparu sous traitement. Sur les 80 patients ayant reçu VEYVONDI en péri-opératoire au cours d'études cliniques, l'un d'eux a développé des anticorps de liaison anti-FVW apparus sous traitement, suite à une intervention chirurgicale durant laquelle il avait également reçu un concentré de globules rouges. Aucun anticorps de liaison dirigé contre des impuretés telles que la furine recombinante, les protéines de CHO ou les IgG de souris n'a été observé après le traitement par VEYVONDI.

La détection d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du dosage utilisé. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) observée dans un assay peut être influencée par plusieurs facteurs tels que la méthode de dosage, la manipulation des échantillons, le moment de la collecte des échantillons, les médicaments concomitants et une maladie sous-jacente.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets médicamenteux indésirables ont été identifiés dans l'étude 070701 de phase 1 multicentrique, contrôlée, randomisée, prospective d'augmentation progressive de la dose, dans le cadre de laquelle la PK, la sécurité et la tolérance ont été étudiées dans la carence en facteur de von Willebrand sévère, ainsi que dans une étude clinique de phase 3 partiellement randomisée, multicentrique, prospective visant à évaluer la PK, la sécurité et l'efficacité d'un traitement d'épisodes de saignements de la carence en facteur de von Willebrand sévère ainsi que dans une étude chirurgicale de phase 3.

Les effets indésirables répertoriés ci-dessous ont été considérés par la société comme ayant un lien causal plausible avec le médicament de l'étude. Veuillez tenir compte du fait que la fréquence donnée a été calculée sur la base de tous les effets indésirables, y compris également tant ceux qui sont liés au traitement que ceux qui ne le sont pas.

Les catégories de fréquences sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux

Fréquent: Sensation vertigineuse, Vertige, Dysgueusie, Tremblement

Affections cardiaques

Fréquent: Tachycardie

Affections vasculaires

Fréquent: Thrombose veineuse profonde, Bouffée de chaleur, Hypertension

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Vomissement, Nausées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: Prurit généralisé

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Gêne thoracique, Paresthésie au site de perfusion

Investigations

Fréquent: Fréquence cardiaque augmentée, Onde T inversée à l'électrocardiogramme

Effets indésirables après commercialisation

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques

Description de certains effets indésirables

Au cours des essais cliniques, un cas de thrombose veineuse profonde (TVP) a été signalé chez un sujet de l'étude chirurgicale ayant bénéficié d'une arthroplastie totale de la hanche et ayant des antécédents d'obésité.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les effets des dosages de VEYVONDI supérieurs aux dosages recommandés ne sont pas décrits.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD10

Classe pharmacothérapeutique: antihémorragiques: facteur de coagulation, facteur de von Willebrand.

VEYVONDI agit de la même manière que le facteur de von Willebrand endogène.

VEYVONDI est un facteur von Willebrand recombinant (FVWr) purifié humain exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO). VEYVONDI est produit sans ajout de matières premières exogènes d'origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation du produit final.

Les protéines individuelles contenues dans le produit final, à part le FVWr, sont des traces d'immunoglobulines G de souris (IgG, provenant de la purification par immuno-affinité), la protéine de la cellule-hôte (c.-à-d. CHO), la furine recombinante (provenant de la transformation ultérieure du FVWr) ainsi que le facteur VIII recombinant (FVIIIr).

Après réduction des liaisons disulfure dans l'analyse électrophorétique, VEYVONDI présente une seule bande dominante avec un poids moléculaire apparent d'approximativement 260 kDa. Dans l'électrophorèse sur gel d'agarose faible résolution, VEYVONDI présente une  large bande caractéristique, aussi connue sous le nom de multimère. Après la libération du FVW dans la circulation sanguine, et au contact avec l'ADAMTS13 (une enzyme protéolytique dans le sang), il se divise en unités plus petites qui peuvent être détectées au moyen de gels d'agarose SDS sous forme de bandes multimériques dans le sang, correspondant à différents types de FVW circulant dans le sang.

Le facteur de Von Willebrand est une grosse glycoprotéine multimérique, naturellement présente dans le plasma sanguin et stockée sous forme de multimère ultra large dans les granules alpha des plaquettes et des organelles intracellulaires connues sous le nom de corps de Weibel-Palade, d'où il est libéré dans le sang. Après la libération du FVW dans la circulation et au contact avec l'ADAMTS13 (une enzyme protéolytique dans le sang), il se divise en unités plus petites qui peuvent être détectées au moyen de gels d'agarose SDS sous forme de bandes multimériques dans le sang, correspondant à différents types de FVW  dans la circulation. Les multimères du FVW ont un poids moléculaire entre 500 et >20.000 kDa. Le FVW est la molécule porteuse du FVIII, un cofacteur essentiel de l'hémostase secondaire qui donne lieu à la formation d'un caillot de fibrine et à l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium en cas de lésion vasculaire.

Mécanisme d'action

L'administration de VEYVONDI permet de corriger à deux niveaux les troubles de l'hémostase observés chez les patients présentant une carence en facteur de von Willebrand (maladie de von Willebrand):

• VEYVONDI permet de rétablir l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire au niveau de la lésion vasculaire (compte-tenu de sa capacité à se lier à la matrice sous-endothéliale vasculaire (collagène p. ex.) et à la membrane plaquettaire), ce qui assure l'hémostase dite primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend en grande partie du niveau de polymérisation de la protéine.

• VEYVONDI permet de corriger de façon différée la déficience associée en facteur VIII. Administré par voie intraveineuse, VEYVONDI se fixe au facteur VIII endogène (normalement produit par le patient) et évite sa dégradation rapide en le stabilisant. C'est la raison pour laquelle le deuxième effet de l'administration de VEYVONDI est la normalisation du taux de FVIII:C. Après la première perfusion, le taux de FVIII:C augmente de plus de 40% en 6 heures et la concentration maximale est atteinte en 24 heures chez la majorité des patients, selon le taux de FVIII:C initial.

L'activité d'adhésion du FVW dépend de la taille de ses multimères, les multimères ultralarges étant les plus efficaces pour faciliter les interactions avec le collagène et les récepteurs plaquettaires. VEYVONDI est un FVWr qui contient des multimères ultralarges en plus de tous les multimères présents dans le plasma, car il n'est pas protéolysé par l'ADAMTS13 pendant le processus de production.

Pharmacodynamique

Efficacité et sécurité cliniques

Les données pharmacocinétiques, de sécurité et d'efficacité cliniques ont été évaluées dans trois essais achevés (070701, 071001 et 071101) chez des patients atteints de la maladie de von Willebrand. Au total, 92 patients uniques (80 patients uniques atteints de la maladie de von Willebrand) dans les études 070701, 071001 et 071101 ont été exposés au VEYVONDI au cours du développement clinique.

Étude 070701 (Phase 1 Maladie de von Willebrand)

Étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en simple aveugle, prospective d'augmentation progressive de la dose, en 3 étapes, destinée à étudier la sécurité, la tolérance et la pharmacocinétique du FVWr:FVIIIr chez des patients âgés de 18 à 60 ans atteints de la maladie de von Willebrand sévère.

Les données générées dans cette étude de phase 1 suggèrent que le FVWr: rFVIII, jusqu'à la plus haute dose étudiée de 50 UI de FVW: RCo/kg est bien tolérée et sûre chez les adultes atteints d'une forme sévère de la maladie de von Willebrand.

Étude du traitement à la demande (étude 071001)

Étude clinique de phase 3, multicentrique, randomisée par parts destinée à évaluer la pharmacocinétique, la tolérance et l'efficacité de FVWr:FVIIIr et du FVWr dans le traitement des épisodes de saignements chez des patients adultes souffrant d'une forme sévère de maladie de von Willebrand de type 3 et non de type 3.

L'étude comprenait 2 parties. La partie A comprenait uniquement les évaluations PK (bras 2: uniquement PK50 [sans traitement des épisodes de saignements]), ou les évaluations PK (bras 1: PK50 et bras 3: PK80) ainsi que des périodes de traitement à la demande de 6 mois pour les épisodes de saignements, ou bras 4: traitement à la demande uniquement pour les épisodes de saignements.

Dans l'ensemble, 193 épisodes de saignements ont été rapportés chez 22/37 patients traités par VEYVONDI. Les données d'efficacité hémostatique sont disponibles pour 192 épisodes de saignements [1 épisode de saignement chez 1 patient a été exclu car le patient avait reçu un produit différent lors de la troisième perfusion (FVW dérivé du plasma), l'analyse comprenait donc 192 épisodes de saignements].

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était le nombre de patients chez qui un résultat thérapeutique positif avait été obtenu au niveau du contrôle du saignement. La réussite du traitement avait été définie comme un score moyen inférieur à 2.5 sur l'échelle d'efficacité pour tous les épisodes de saignements observés chez les patients respectifs traités par VEYVONDI (avec ou sans ADVATE) pendant l'étude. L'efficacité avait été évaluée sur la base d'une échelle prédéterminée à 4 points suivant laquelle le nombre de perfusions requises pour traiter les épisodes de saignements, sur la base d'une évaluation prospective effectuée par l'investigateur, avait été comparé au nombre actuel de perfusions administrées.

Les critères d'évaluation de l'efficacité secondaires étaient le nombre d'épisodes de saignements traités évalués comme «excellents» ou « bons », le nombre de perfusions et le nombre d'unités de VEYVONDI (administrées avec ou sans ADVATE) par épisode de saignement.

Les estimations primaires de l'efficacité d'un traitement réussi en termes de saignements ont été effectuées prospectivement et excluaient les saignements gastro-intestinaux. Dix-huit patients ont été inclus dans le résultat estimé initial après que 2 patients présentant uniquement un saignement gastro-intestinal (et aucun autre saignement requis pour l'étude VEYVONDI) ont été exclus ainsi que 2 patients chez lesquels le nombre de perfusions requises pour contrôler un saignement avait été estimé rétrospectivement. Le pourcentage de patients (n = 18) présentant un résultat thérapeutique positif était de 100% (IC à 95% 81.5 à 100).

Les analyses de sensibilité d'un traitement réussi des épisodes de saignements y compris des saignements gastro-intestinaux et des épisodes de saignements pour lesquels l'investigateur avait dû estimer rétrospectivement le nombre de perfusions requises (n = 22, dont 17 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 3, 4 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 2A et 1 avec une carence en facteur de von Willebrand de type 2N) ont confirmé l'analyse principale et ont généré un taux de succès du traitement de 100% pour chaque scénario.

Tous les épisodes de saignements traités par VEYVONDI et ADVATE ou VEYVONDI seul ont été contrôlés, avec une efficacité évaluée comme excellente (96.9%) ou bonne (3.1%). Le contrôle des épisodes de saignements était constant, quel que soit le degré de sévérité du saignement.

Pour une présentation de l'efficacité hémostatique par sévérité du saignement et nombre de perfusions requises pour traiter un épisode, reportez-vous au Tableau 4

^aUn patient a reçu du FVW dérivé du plasma comme 3e perfusion pour un épisode de saignement et a par conséquent été exclu du nombre total (193) d'épisodes de saignement dans le Tableau 4

La dose médiane cumulée de VEYVONDI avec ou sans ADVATE, administrée par épisode de saignement (n = 174) était de 48.2 UI/kg (IC à 90%, 43.9 à 50.2 UI/kg). La dose médiane réelle de VEYVONDI avec ADVATE, administrée par épisode de saignement (n = 166) était de 46.5 UI/kg (IC à 90%, 43.3 à 48.2 UI/kg) et de 33.6 UI/kg (IC à 90%, 32.4 à 36.8 UI/kg), respectivement. La dose médiane réelle de VEYVONDI seul, administrée par épisode de saignement (n = 30) était de 52.8 UI/kg (IC à 90%, 52.6 à 55.7 UI/kg).

En fonction de la sévérité du saignement, la dose cumulative médiane de VEYVONDI pour le traitement d'un épisode de saignement s'élevait à: 43.3 (fourchette de 25.2 à 158.2) UI/kg pour des saignements légers (n = 122), 52.7 (fourchette de 23.8 à 184.9) UI/kg pour des saignements modérés (n = 61) et 100.0 (fourchette de 57.5 à 135.0) UI/kg pour des saignements sévères (n = 7).

Le Tableau 5 résume les données obtenues sur le nombre de perfusions et la cotation de l'efficacité par épisode de saignement par localisation.

Étude chirurgicale (étude 071101)

L'efficacité hémostatique de VEYVONDI a été évaluée dans une étude de phase 3 multicentrique, prospective évaluant l'efficacité et la tolérance de VEYVONDI avec ou sans ADVATE dans des interventions chirurgicales programmées chez des adultes (âgés de 18 ans ou plus) atteints d'une maladie de von Willebrand sévère. Au total, 24 patients furent recrutés (consentement éclairé signé) et sélectionnés, 15 furent traités par VEYVONDI, 15 ont complété l'étude. Un minimum de 15 patients présentant une carence en facteur de von Willebrand sévère ont été recrutés, dont 10 au minimum devaient subir une intervention chirurgicale plus lourde.

Chez 11 patients, une étude de la PK a été réalisée, dans laquelle 50 ± 5 UI/kg de FVWr:RCo ont été perfusés à un débit de perfusion allant jusqu'à 4 ml/min. Comme prévu, après la perfusion, des augmentations de la concentration des FVW:RCo, FVW:Ac, FVW:Ag, FVW:CB et FVIII:C ont été observées. Les résultats pour chaque paramètre pharmacocinétique du FVW:RCo sont résumés dans le tableau 6 ci-dessous.

12 à 24 heures avant l'intervention, les patients ont reçu une dose de 40 à 60 UI/kg de FVWr:RCo. Dans les 3 heures qui ont précédé l'intervention, les concentrations de FVIII: C des patients ont été évaluées, avec une valeur cible de 30 UI/dl pour une chirurgie buccale et mineure et de 60 UI/dl pour une chirurgie majeure. Dans l'heure qui a précédé l'intervention, les patients ont reçu une dose de VEYVONDI associée ou non à de ADVATE (en fonction des concentrations cible de FVIII:C lors de l'évaluation dans les 3 heures avant l'intervention). Lorsque ces valeurs étaient connues, la récupération progressive et la T1/2 du FVW et du FVIII de chaque patient étaient utilisées pour aider à déterminer la dose initiale et les doses suivantes.

Le critère d'évaluation principal, qui était l'évaluation globale par l'investigateur (médecin spécialiste de l'hémophilie) de l'efficacité hémostatique 24 heures après la dernière perfusion péri-opératoire de VEYVONDI ou lors de la visite du jour 14, si celle-ci survenait avant, a été résumé sous forme de pourcentage de patients de chaque catégorie d'efficacité (« excellente », « bonne », «modérée» et «aucune»). L'estimation ponctuelle et l'intervalle de confiance (IC) exact bilatéral à 90% ont été calculés pour le pourcentage de patients pour lesquels l'efficacité hémostatique globale avait été évaluée. Pour les 15 patients traités par VEYVONDI (associé ou non à ADVATE) dans le cadre d'interventions chirurgicales programmées majeures (10), mineures (4) et buccales (1), l'évaluation de l'efficacité hémostatique globale était «excellente» ou «bonne». Pour la plupart des patients (73.3%), l'efficacité hémostatique globale était évaluée comme étant « excellente »; parmi ceux-ci, 7 avaient subi une intervention chirurgicale majeure et 4 une intervention chirurgicale mineure. Pour les 26.7% de patients restants, l'efficacité hémostatique globale était évaluée comme « bonne »: 3 avaient subi une intervention chirurgicale majeure et 1 une chirurgie buccale. Tous les 8 patients souffrant d'une maladie de von Willebrand de type 3, un sous-type classé en carence absolue en FVW, présentaient une efficacité hémostatique globale évaluée comme «excellente» (87.5%) ou «bonne» (12.5%).

L'efficacité hémostatique peropératoire a également été évaluée comme «excellente» ou «bonne» pour les 15 patients traités. La plupart des patients (86.7%) avaient une «excellente» efficacité hémostatique peropératoire; 8 d'entre eux avaient subi une intervention chirurgicale majeure, 4 une intervention chirurgicale mineure et 1 patient une chirurgie buccale. Deux (13.3%) des patients qui avaient subi une intervention chirurgicale majeure présentaient une efficacité hémostatique peropératoire considérée comme «bonne». L'efficacité hémostatique peropératoire a été évaluée comme «excellente» ou «bonne» pour tous les patients atteints d'une maladie de von Willebrand de type 3: «excellente» pour 7 patients (87.5%) et «bonne» pour 1 patient (12.5%). Seul 1 patient a reçu une dose peropératoire de VEYVONDI (18.1 UI/kg) et d'octocog alfa (8.1 UI/kg).

Pour les patients traités par VEYVONDI (associé ou non à ADVATE), la dose postopératoire quotidienne médiane de VEYVONDI ajustée en fonction du poids était de 23.5 UI/kg le jour 1 postopératoire (n = 3) et de 16.3 UI/kg le jour 15 postopératoire (n = 1).

Pour les patients traités par VEYVONDI seul, la dose médiane de VEYVONDI ajustée en fonction du poids était de 35.4 UI/kg le jour 1 postopératoire (n = 2) et a été abaissée à 23.7 UI/kg le jour 7 postopératoire (n = 4) et à 16.3 UI/kg le jour 15 postopératoire (n = 1).

Le tableau 7 résume les données collectées pour le traitement par VEYVONDI en fonction du type d'intervention.

Dans cette étude, chez 1 patient souffrant de la maladie de Willebrand de type 3, le test des anticorps de liaison dirigés contre le FVW était positif depuis le 7ème jour après l'intervention jusqu'à la fin de l'étude, après avoir reçu en péri-opératoire une transfusion d'un concentré de globules rouges dans le cadre d'un remplacement total de genou. Aucun patient n'a développé des anticorps neutralisants contre le FVIII ou des anticorps de liaison dirigés contre les CHO, la furine ou les murines IgG. Pendant l'étude, deux événements thrombotiques sont survenus chez un patient, qui ne sont probablement pas associés à VEYVONDI et n'ont pas été considérés comme associés à ADVATE ou à la procédure de l'étude. Les événements indésirables thrombotiques causés par le traitement (EITT) de ce patient ont été considérés comme la conséquence de l'arthroplastie totale de la hanche subie par le patient pendant l'étude, ainsi qu'en raison de l'adiposité persistante du patient. Un lien de causalité avec le médicament à l'étude n'a pas été établi.

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques (PK) de VEYVONDI ont été déterminées dans trois études cliniques par le dosage des concentrations plasmatiques de FVW:RCo, d'antigène du facteur de von Willebrand (FVW:Ag) et de l'activité de liaison du facteur de von Willebrand au collagène (FVW:LC). Dans les trois études, les patients ont été évalués en dehors de situations hémorragiques. Une augmentation soutenue des concentrations de FVIII:C a été observée six heures après une seule perfusion de VEYVONDI.

Le Tableau 8 résume les propriétés PK de VEYVONDI après des perfusions de 50 UI/kg (PK50) ou de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80). La perfusion durait en moyenne 16.5 minutes (± 3.51 minutes) pour la dose de 50 UI/kg (PK50) et 11.8 minutes (± 2.86 minutes) pour la dose de 80 UI/kg de FVW:RCo (PK80).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicité aiguë, toxicologie en administration répétée, tolérance locale, immunogénicité et génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier de VEYVONDI pour l'homme.

Aucune investigation n'a été menée concernant la carcinogénicité ou les troubles de la fertilité et le développement fœtal. Dans un modèle de perfusion de placenta ex vivo humain, VEYVONDI n'a pas traversé la barrière placentaire humaine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Des études cliniques et de compatibilité ont été conduites sur l'administration de VEYVONDI  et ADVATE dans la même seringue. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Durée de conservation après reconstitution:

La stabilité chimique et physique «in-use» a été démontrée pendant 3 heures à une température de 25 °C.

Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après la reconstitution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre +2 °C et +8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Poudre:

Ne pas conserver au-dessus 30 °C.

A conserver dans l'emballage d'origine, afin de protéger le contenu de la lumière (VEYVONDI est photosensible). Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Le produit reconstitué doit être utilisé dans les 3 heures afin d'éviter le risque d'une contamination microbienne. La solution doit alors être immédiatement perfusée (la préparation ne contient aucun agent de conservation).

Le produit reconstitué ne doit pas être conservé au réfrigérateur.

Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant l'administration. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et exempte de particules. Elle ne doit pas être utilisée si elle contient des particules, si elle est décolorée ou trouble. Dans ce cas, veuillez informer le service clientèle de Takeda.

Préparation

• S'assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l'eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation

• Si le patient a besoin de plus d'un flacon de VEYVONDI par injection, chaque flacon doit être reconstitué conformément aux instructions suivantes.

Instructions générales

• Vérifier la date de péremption et s'assurer que le flacon de poudre VEYVONDI et l'eau pour préparations injectables (solvant) sont à température ambiante avant la préparation. Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption indiquée sur les étiquettes et l'emballage.

• Utiliser une technique aseptique (nettoyage et désinfection) et une surface de travail plane pendant la procédure de reconstitution. Se laver les mains et enfiler des gants d'examen propres (le port de gants est facultatif).

• Utiliser le produit reconstitué (après avoir mélangé la poudre avec l'eau fournie) le plus rapidement possible, dans les 3 heures qui suivent. Le produit reconstitué peut être conservé pendant 3 heures au maximum à une température ambiante ne dépassant pas 25 °C.

Reconstitution

1. Retirer les capuchons des flacons de poudre VEYVONDI et de solvant pour exposer le centre des bouchons en caoutchouc.

2. Désinfecter les bouchons en les essuyant avec un tampon alcoolisé stérile distinct pendant plusieurs secondes. Laisser sécher les bouchons avant utilisation.

3. Ouvrir l'emballage du dispositif Mix2Vial en retirant complètement l'opercule sans toucher l'intérieur de l'emballage. Ne pas enlever le dispositif Mix2Vial de l'emballage.

4. Retourner l'emballage avec le dispositif Mix2Vial et le placer au-dessus du flacon de solvant. Enfoncer fermement et bien droit le perforateur en plastique bleu du dispositif au centre du bouchon du flacon de solvant. Retirer l'emballage du dispositif Mix2Vial en le tenant par les rebords. Veiller à ne pas toucher le perforateur en plastique transparent. Le flacon de solvant est maintenant relié au dispositif Mix2Vial et il est prêt à être relié au flacon de VEYVONDI.

5. Pour relier le flacon de solvant au flacon de VEYVONDI, retourner le flacon de solvant et le placer au-dessus du flacon contenant la poudre VEYVONDI. Enfoncer complètement et bien droit le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de poudre VEYVONDI. Cette opération doit être effectuée immédiatement pour éviter toute contamination du liquide par des germes. Le solvant s'écoule dans le flacon de poudre VEYVONDI sous l'effet du vide.

6. Vérifier que la totalité du solvant a été transférée. Ne pas utiliser si le flacon n'est plus sous vide.

7. Agiter délicatement et constamment les flacons reliés ou laisser reposer le produit reconstitué pendant 5 minutes puis l'agiter délicatement pour dissoudre complètement la poudre. Ne pas secouer, cela altèrerait le produit.

8. Lorsque le contenu est complètement dissous, désolidariser les deux parties du dispositif Mix2Vial l'une de l'autre en tenant la partie en plastique transparent reliée au flacon de VEYVONDI d'une main et la partie en plastique bleu du dispositif Mix2Vial reliée au flacon de solvant de l'autre main. Jeter le flacon de solvant vide avec la partie bleue du dispositif Mix2Vial. Remarque: Le dispositif Mix2Vial est à usage unique avec un seul flacon tant de VEYVONDI que de solvant. Si plus d'un flacon de VEYVONDI est nécessaire pour la dose, chaque flacon doit être reconstitué séparément. Le médicament ne doit pas être conservé au réfrigérateur après la reconstitution.

9. Le contenu de deux flacons peut être aspiré dans une seule seringue. Vous devez utiliser un nouveau dispositif Mix2Vial pour chaque flacon de poudre.

Instructions d'utilisation

Réservé à un usage intraveineux. Les étapes suivantes s'appliquent uniquement pour l'autoadministration. Veuillez contacter votre médecin ou le centre de traitement de l'hémophilie local en cas de problèmes.

•Inspectez la solution préparée dans la seringue pour vérifier l'absence de particules et d'altération de la couleur avant l'administration (la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules). Il n'est pas rare que quelques flocons ou particules demeurent dans le flacon de produit après reconstitution. Le filtre inclus dans le dispositif Mix2Vial élimine totalement ces particules. La filtration n'influence pas les calculs de la dose à administrer. La solution présente dans la seringue ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou contient des flocons ou des particules après filtration.

• VEYVONDI doit être administré immédiatement après la reconstitution, sinon, vous devez le conserver pendant trois heures maximum à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C). Après trois heures, le médicament doit être éliminé.

• Si un patient doit recevoir plus d'un flacon de VEYVONDI, le contenu de deux flacons peut être aspiré dans la même seringue avant l'administration.

• Des seringues en plastique doivent être utilisées avec ce médicament, car souvent les protéines contenues dans ce médicament adhèrent à la surface des seringues en verre.

• VEYVONDI ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments

Administration

1. Aspirez de l'air dans la seringue en plastique stérile à usage unique vide. La quantité d'air doit être égale à la quantité de VEYVONDI reconstitué qui sera retirée du flacon.

2. Attachez la seringue en plastique à usage unique sur le Mix2Vial (partie en plastique transparent) au flacon de VEYVONDI en position debout et expulsez tout l'air dans le flacon pour pouvoir aspirer tout le médicament. Renversez le dispositif et aspirez la préparation reconstituée de VEYVONDI dans la seringue. Évitez les va-et-vient de la solution entre la seringue et le flacon car cela pourrait altérer le médicament.

3. Immédiatement avant la perfusion, saisissez le corps de la seringue (le piston doit être dirigé vers le bas) et désolidarisez le Mix2Vial de la seringue. Éliminez le Mix2Vial (partie en plastique transparent) et le flacon vide de VEYVONDI. Si un patient nécessite plus d'un flacon de VEYVONDI, le contenu de deux flacons au maximum peut être aspiré dans la même seringue.

4. Vérifiez l'absence de décoloration et de particules dans la préparation de VEYVONDI après la filtration/l'aspiration et avant l'administration. La solution reconstituée doit être limpide, incolore et exempte de particules. Elle ne doit pas être utilisée si elle contient des particules, si elle est décolorée ou trouble. Dans ce cas, veuillez informer le service clientèle de Takeda.

5. Nettoyez le site d'administration prévu avec un tampon alcoolisé stérile.

6. Attachez l'aiguille de perfusion appropriée à la seringue. Administrez lentement le médicament par perfusion intraveineuse, à un débit qui est approprié pour le patient. Le début de perfusion ne doit pas dépasser 4 ml par minute.

7. En cas de tachycardie, le débit d'injection doit être réduit ou l'administration doit être arrêtée.

8. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Numéro d’autorisation

66601 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Novembre 2019